Современные исследования старения – они часто называются «биогеронтология» – биологическое подмножество геронтологии, которое охватывает все: от медицинской помощи пожилым людям до социальных аспектов старения. Безрассудно выбирать точную дату зарождения научной области. Но формирование биогеронтологии как отдельной важной дисциплины, возможно, началось в 1990-х годах – шокирующе недавно для области, которая занимается одним из самых значительных, почти универсальных явлений, поражающих живых существ.

Трудно точно определить, почему исследования старения так долго оставались в тени биологии. Существовавший ранее скептицизм в отношении того, что старение слишком сложно для серьезного изучения, подчеркиваемый эволюционным пониманием этого явления, предполагающим, что этому способствует почти бесконечное число процессов, безусловно, сыграл свою роль. Кроме того, существуют социально-научные факторы: ни у кого из ученых или политиков, финансирующих их, нет родителей или бабушек и дедушек, которые умерли от старости как таковой, поэтому исследования таких заболеваний, как рак, которые непосредственно ответственны за смерть, как правило, привлекают больше внимания. Ученые также склонны группироваться по темам исследований: в науке есть тенденции и причуды, так же как в музыке и моде. Возможно, исследования старения имели невысокий статус отчасти потому, что по какой-то причине они так и не достигли научной критической массы?

Оглядываясь назад, можно сказать, что ученым, прежде чем приступить к работе над старением, требовалось хотя бы какое-то доказательство: доказательство того, что старение можно изменить, и того, что это можно сделать с научной точки зрения интересным и приемлемым способом в лаборатории. Два ряда экспериментов, которые дали это доказательство, служат основой современной биологии старения. Таким образом, эта глава разделена на две части: мы начнем с долгоживущих крыс на диете, которые предоставили первые прямые доказательства того, что можно повлиять на процесс старения, а затем перейдем к долгоживущим генетически модифицированным червям, которые продемонстрировали, что его не только можно изменить, но и что можно сделать это удивительно простыми способами – фактически заменив одну букву ДНК.

Живи быстро, умри старым

Еда очень вкусная. В этом нет ничего удивительного. В течение миллиардов лет, начиная с наших самых далеких эволюционных предков, вся жизнь была сосредоточена на борьбе за получение достаточного количества пищи, чтобы жить и размножаться, иначе людей ждала верная смерть. Гены, наделяющие существо желанием искать и потреблять пищу, дают ему огромное преимущество в выживании. Следовательно, мозг запрограммирован на то, чтобы получать удовольствие от еды и дико отвлекаться на голод, пока потребность в пище не будет удовлетворена. Однако эволюция не была так осторожна, когда дело доходило до установления верхнего предела того, сколько мы должны есть. Когда вы не знаете, сколько времени пройдет до следующего приема пищи, имеет смысл наесться досыта, если представится такая возможность.

В начале двадцатого века люди наконец начали массово выходить за пределы этого естественного состояния простого существования. И теперь, когда у людей наконец появился выбор относительно того, что и сколько есть, ученые начали интересоваться влиянием питания на здоровье. Именно из этой зарождающейся области появились первые достоверные результаты в биологии старения.

Ученые, экспериментировавшие с влиянием питания на рост, заметили, что недокормленные животные достигали меньших общих размеров – до сих пор это было весьма очевидно, – но также, казалось, жили дольше. Эти ранние результаты наводили на размышления, но не были окончательными – количество животных в каждом эксперименте было небольшим, и их рацион не контролировали очень тщательно в отношении калорий, белков, витаминов и минералов. Однако открытий оказалось достаточно, чтобы заинтриговать американского ученого Клайва Маккея, доцента кафедры животноводства в Корнеллском университете. Он приступил к проведению первого тщательного эксперимента, который также был достаточно грандиозным, чтобы дать убедительные результаты.

Маккей взял 106 крыс и разделил их на три группы: одна группа ела то, что ей нравилось, вторая была на ограниченной диете, которая начиналась сразу после отлучения от груди, а третья наслаждалась двумя неделями бесплатного питания, прежде чем их рацион сократили, причем критически. И в отличие от предыдущей работы Маккей придерживался постоянства, чтобы убедиться, что сидящие на диете крысы получают все витамины и минералы, в которых нуждаются, – единственным различием в потреблении пищи было количество калорий.

Исследование установило рекорды долголетия для крыс. На обычной диете самый долгоживущий самец крысы прожил 927 дней. Многие из его сородичей, которые по-прежнему сидели на ограничительных диетах, сильно пережили эту особь. Последний из них умер в возрасте 1321 день – 40-процентное увеличение максимальной продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни самцов крыс с ограниченным рационом почти удвоилась – с 483 дней в группе, не ограниченной в питании, до 894 дней[17].

Мало того, что они жили дольше, крысы, ограниченные в питании, также были здоровее. Когда грызуны умирали, им сделали вскрытие, и выяснили, что у тех, кто получал меньше калорий, легкие и почки выглядели гораздо лучше. Уже было известно, что ограничение потребления пищи может снизить уровень распространенности рака у грызунов, и результаты Маккея это подтвердили. Ни у одной из крыс с ограниченным потреблением пищи не развились опухоли, пока их не посадили на нормальную диету ближе к концу эксперимента. И, что еще более показательно, подопытные просто выглядели здоровее: «Шерсть животных, отстающих в росте, оставалась тонкой и шелковистой в течение многих месяцев после того, как шерсть быстро растущих особей стала грубой», – писал он в статье 1934 года. Эти результаты очень ясно показали то, о чем мечтали тысячи лет человеческой истории: процесс старения можно замедлить.

Современного читателя поистине шокирует, что известие об этих находках не разнеслось по всему миру и не привело к широкому, гораздо более глубокому исследованию этого феномена – впервые в истории процесс старения был замедлен! К сожалению, по каким-то социологическим или научным причинам этого не произошло. Возможно, в 1930-е годы старение не являлось главной проблемой, в то время как рост и развитие были таковыми. Ожидаемая продолжительность жизни в США в то время только-только достигла 60 лет, и призрак детской смертности вырисовывался в недавнем прошлом. Основное внимание уделялось обеспечению здорового детства, а не здоровой старости: статья Маккея 1935 года говорит о стольких же перспективах влияния на рост и развитие крыс, сколько и на их продолжительность жизни. В течение следующих нескольких десятилетий множество исследователей продолжало изучать связь между питанием, здоровьем и долголетием, не в последнюю очередь сам Маккей. Но прошло 50 лет, прежде чем пищевые ограничения (ПО) наконец начали должным образом исследовать[18].

Последующие исследования показали, что этот феномен, отнюдь не являющийся причудой физиологии крыс, – один из самых универсальных в биологии. Количество видов, для которых пищевое ограничение оказалась эффективным, невероятно. Мы успешно испробовали его на дрожжах, микроскопических одноклеточных грибах, используемых для выпечки хлеба и варки пива;

крошечных червях-нематодах; мухах, пауках и кузнечиках; гуппи и форели; мышах, крысах, хомяках, собаках и, возможно, макаках-резусах. (Почему только «возможно»? К этому мы еще вернемся.) Некоторые методы, используемые для ограничения питания у других организмов, необычны. Вы должны быть изобретательны, когда сокращаете их рацион, особенно с маленькими существами. Черви-нематоды поглощают бактерии, когда те оказываются рядом, поэтому вы должны проредить «бактериальный газон», на котором они пасутся, и добавить ровно столько антибиотиков, чтобы остановить размножение микроорганизмов и превратить голод в пир. Моя любимая методика была применена к водяным блохам: она включала использование прудовой воды для разбавления вкусной «навозной инфузионной среды», в которой они обычно питаются, что увеличивало продолжительность жизни на 69 %.

Пищевыеограничения доказанно увеличивают продолжительность жизни любых животных на 69 %.

Невероятная универсальность этого эффекта, от отдельных клеток до сложных млекопитающих, является примером того, что известно как эволюционная консервативность. Термин подразумевает, что реакция на снижение количества пищи – древняя часть биологии, настолько фундаментальная, что сохранялась в каждом виде существ, даже когда древо жизни расцвело бесконечными формами, самыми прекрасными. И его последствия дразнят – если все, от водяных блох в разбавленном навозе до собак на нормированном питании, живут дольше и отличаются более крепким здоровьем, может ли это работать и для людей?

Есть одна загвоздка: несмотря на эволюционную консервативность, сила эффекта ПО сильно варьирует у разных организмов. Пятидневная продолжительность жизни одноклеточных дрожжей может увеличиться на 300 %; червь-нематода C. elegans живет на 85 % дольше при ПО; плодовые мушки – на 66 %; мыши – на 65 %; мышиные лемуры (они являются приматами, как и люди, но довольно отдаленными родственниками и весят всего 50 граммов) могут продлить свою шестилетнюю продолжительность жизни на 50 %; крысы – на 85 % (как мы видели); в то время как лучшие усилия добиться того же у собак приводят к увеличению продолжительности жизни всего на 16 %. Из-за высокой стоимости и ограниченной практичности таких экспериментов мы не изучали много крупных долгоживущих животных, что делает экстраполяцию любой тенденции, скрытой в этих статистических данных, на людей, которые, по сути, большие и долгоживущие, довольно сложной задачей.

Эта дискуссия могла бы быть разрешена недавним объединением двух исследований, проведенных на наших близких эволюционных родственниках – макаках-резусах, разновидности обезьян с максимальной продолжительностью жизни около 40 лет. Хорошая новость заключается в том, что ПО, по-видимому, увеличил продолжительность жизни в обоих исследованиях. Плохая состоит в том, что влияние на продолжительность жизни было более неоднозначным и, конечно, исключало результаты, столь же впечатляющие, как у червей, крыс или лемуров. Исследования на людях были слишком короткими, чтобы дать какие-либо окончательные ответы о продолжительности жизни или здоровой ее части, хотя маркеры для оценки здоровья в краткосрочной перспективе, такие как артериальное давление, уровень холестерина и воспаления, по-видимому, улучшаются.

Мы вернемся к макакам-резусам и к вопросу о том, следует ли нам всем вводить ПО, в главе 10. Однако пока достаточно сказать, что это не что-то, чего легко достичь. Если есть тенденция, то она, вероятно, показывает, что эффект ослабевает по мере приближения организмов к людям по размеру, продолжительности жизни и сложности. Совершенно независимо от любой продвинутой биологической аргументации, учитывая разнообразие питания во всем мире, мы, несомненно, заметили бы к настоящему времени, если бы ПО удвоили продолжительность жизни человека. Была бы какая-то аскетическая религиозная секта, живущая в два раза дольше, чем остальные, и даже скромные различия в питании оказали бы гораздо большее влияние на здоровье и долголетие, чем мы на самом деле наблюдаем.

Однако, хотя споры о питании обезьян и людей не ослабевают, ПО имеет огромное значение в истории биогеронтологии. Его основополагающий вклад, полученный благодаря экспериментам Маккея и других ученых, – это то, что старение можно замедлить – недвусмысленная демонстрация критического факта, без которого было бы очень трудно убедить скептически настроенных ученых в том, что исследования старения заслуживают продолжения. В более поздние времена они также сыграли ключевую роль в начале изучения того, что происходит за кулисами старения.

Возобновившийся в последние несколько десятилетий интерес к исследованиям в области ПО наряду с усовершенствованными инструментами молекулярной биологии позволил нам исследовать, что происходит, когда пищи не хватает. Результаты этих исследований дают основание надеяться, что реакция на ПО может быть действительно универсальной: молекулярный механизм ее реализации, общий для всех видов, которые мы изучали, от дрожжей до людей. Когда любой из этих организмов что-то ест, почти идентичная система молекулярных детекторов и сигналов предупреждает клетки о поступающих питательных веществах и начинает использовать их: сохраняет некоторые для последующего применения, заставляет другие немедленно работать, создает новые клеточные компоненты и так далее. В отсутствие питательных веществ система направляет эти процессы в обратном направлении, приказывая клеткам обуздать их производство и перейти в режим ожидания, в то время как пищи стало меньше.

Почему эта реакция на недостаточное количество пищи так тщательно сохранялась эволюцией? Самая популярная идея основана на теории одноразовой сомы и сосредоточена на том, как животные взвешивают конкурирующие энергетические потребности соматического поддержания и размножения. Если вы ограничены в количестве калорий и можете выбрать только одну задачу, поддержание тела – очевидный вариант. Вместо того чтобы тратить свой бюджет калорий, производя на свет потомство в последний раз в отчаянии, вы можете жить, чтобы протянуть еще один день. И это также означает, что ваши новорожденные дети не появятся на свет во время голода и не умрут быстро сами. Таким образом, эволюция выбрала животных, выделяющих больше ресурсов на тщательное поддержание тела в трудные времена, замедляя постепенное разрушение, которое является процессом старения. Когда пищи снова много, размножение становится приоритетной задачей и старение возвращается к первоначальному темпу.

Мы познакомимся с некоторыми из молекулярных протагонистов[19] позже в книге. Они варьируют от инсулина, о котором вы, возможно, слышали как о гормоне, поддерживающем уровень сахара в крови и производство или воздействие которого нарушается при диабете, до более экзотических, о которых вы могли и не слышать, таких как mTOR. Наличие лечения, надежно замедляющего скорость старения, также помогло осветить его процессы, указав на биологические изменения, которые протекают медленнее под его влиянием. Если бы не бесчисленные голодные мыши, мухи и черви в лабораториях по всему миру, мы бы знали о старении гораздо меньше, чем сейчас.

Что бы еще ни показали эксперименты с ПО, они ясно говорят нам, что старение – это не какой-то неизбежный, неизменный, непреклонный процесс. Скорость старения животного можно изменить (возможно, обманчиво) простым вмешательством. Почему это не привело к биогеронтологической революции до сих пор – вопрос научный. ПО наряду со многими другими потенциальными методами лечения, о которых мы поговорим в этой книге, дает неопровержимое доказательство того, что старением можно управлять. Мы должны ценить пищевое ограничение за то, что оно помогает нам с крысами – олицетворением антивозрастной медицины.

Оставалась одна проблема: ПО показали нам, что старением можно управлять без необходимости ждать, пока ваши потомки эволюционируют в какой-то другой, более медленно стареющий вид, но понять это было все еще нелегко. Старение все еще страдало от своего образа как непостижимо сложного процесса изнашивания организма. Тот факт, что вы можете заставить животных стареть медленнее, не сильно уменьшает эту сложность и не позволяет предположить, что его лечение более правдоподобно. Ограничение рациона сыграло решающую роль в развитии биогеронтологии, но прежде чем она сможет утвердиться как самостоятельная научная дисциплина, потребуется еще один прорыв.

Червю исполнилось 150 дней

Одна из самых важных историй в биологии старения начинается в довольно зловещем месте: в компостной куче в Бристоле, Великобритания, в 1951 году. В грязи копошилась популяция нематод, которые, возможно, являются наиболее значимым организмом биогеронтологии, ответственным за превращение этой области в серьезную научную дисциплину. Без этих червей из Старого Света мы могли бы на десятилетия отстать от того, что имеем сегодня.

Спустя десять лет после этого компостного начала биолог, а позже нобелевский лауреат Сидней Бреннер искал животное, у которого можно было бы изучать развитие нервной системы, достаточно простое, чтобы иметь надежду понять ее. Первые эксперименты были проведены с типом нематод, найденных им в почве в своем саду за домом в Кембридже, и ученый назвал их N1 – нематода 1. Тем не менее он стремился найти лучшего червя для этой работы и хотел рассмотреть других кандидатов, прежде чем продолжить эксперименты. Бристольские черви в итоге стали победителями, и их окрестили N2, и это проще запомнить, чем их полное биологическое название Caenorhabditis elegans (или сокращенно C. elegans). Эти нематоды, крошечные, миллиметровые черви, прозрачные, скромные и едва видные невооруженным глазом, в настоящее время являются одним из самых успешных модельных организмов на планете.

Модельные организмы – один из ключевых инструментов современной биологии. Это существа, которые используются в качестве испытуемых для всего – от отдельных лекарств до фундаментальных биологических теорий. Идея использования модельного организма состоит в том, чтобы упростить проблему как концептуально, так и экспериментально, и позволить нам получить идеи, которые затем могут быть применены к более развитым, сложным организмам, таким как люди. Классический квартет в биологии старения и во многих других областях тоже – это дрожжи, черви, плодовые мушки и мыши, в порядке возрастания биологического сходства с нами.

Ключевое различие между нематодами и мышами или людьми очевидно: это гораздо меньшее по размеру животное. Состоящие не из триллионов, а из тысячи клеток, их тела достаточно малы, чтобы мы могли управлять поведением каждой отдельной клетки. Есть даже проект под названием OpenWorm («Открытый червь»), пытающийся создать компьютерную симуляцию C. elegans на клеточном уровне – то, о чем мы пока можем только мечтать для людей.

Экспериментальные преимущества также значительны. C. elegans приходит на помощь, когда исследования человека были бы слишком неудобными, чересчур длительными или настоящим кошмаром с этической точки зрения. Эти черви растут, размножаются и умирают всего за пару недель, значительно ускоряя эксперименты. Можно вырастить десятки особей в одинаковых условиях в маленькой лабораторной посуде – люди бы на такое никогда не согласились. И у нас также меньше сомнений с червями, когда дело доходит до генетической модификации, к которой прибегают, чтобы просто посмотреть, что произойдет.

Первые эксперименты с червями кажутся бессистемными и примитивными по сравнению с современной наукой с ее точным редактированием генов и секвенированием. Старый метод состоял в том, чтобы взять несколько червей N2 (N2 до сих пор используется для обозначения «стандартного» штамма[20], карандаша HB[21] среди C. elegans) и подвергнуть их воздействию неприятного химического вещества, которое индуцирует случайные мутации в ДНК. Затем берут тысячи мутировавших яиц, которые они производят, и выращивают их по отдельности во взрослых особей. Потом размножают десятки идентичных копий от каждой из них и, наконец, проверяют, делает ли какой-либо из случайно мутировавших червей что-нибудь интересное. В этом случае за ним наблюдают в течение нескольких недель, чтобы увидеть, как долго он живет. Если один из этих мутантов живет дольше, чем обычно, то какие бы изменения ни происходили в ДНК, они могут помочь нам понять генетическую основу долголетия.

В 1983 году ученый Майкл Класс начал терять веру в это после нескольких лет тестирования ошеломляющих восьми тысяч штаммов на долголетие. Он обнаружил только восемь, которые жили дольше, чем обычно, и нашел причины отмахнуться от всех них как от неинтересных. Двое спонтанно вошли в специфическую для червя форму анабиоза, называемую состоянием спящей личинки (dauer[22] state), что, вероятно, нам никак не поможет (даже если люди могли бы сделать что-то подобное, жить дольше, проводя десятилетия в странной ограниченной среде, – это вероятно, не то, к чему стремится большинство людей). У одного был дефект, который, казалось, мешал ему чувствовать еду и двигаться к пище. А остальные пять были очень вялыми, как оказалось, когда на них взглянули под микроскопом. Класс подозревал, что эти последние шесть штаммов ели меньше, чем их N2-аналоги, либо из-за нарушения обоняния, либо из-за общей вялости. К этому времени уже было общеизвестно, что меньшее количество пищи продлевает жизнь животных. Так что все, что он сделал, это заново открыл эффективность пищевого ограничения с помощью невероятно трудоемкого и окольного генетического пути.

Червибыстро растут, недолго живут и легко размножаются. Поэтому именно на них проводят самые разные эксперименты. Даже генную модификацию – просто чтобы посмотреть, что получится.

Неспособность Класса обнаружить мутацию долголетия вполне соответствовала предрассудкам того времени. Старение, как мы видели, связано со многими различными генами, которые приводят к ужасным последствиям в конце жизни и накапливаются в ДНК либо случайно, либо потому, что давали преимущество в молодости. Считалось, что таких генов должно быть несколько десятков или даже сотен и каждый из них сводит на нет жизненные шансы старого организма. Если один-единственный ген долголетия может что-то изменить, почему бы эволюции просто не увеличить его количество до одиннадцати и не поразиться его долгоживущим творениям? И разве мы не ожидали встретить особей со случайными мутациями, которые живут намного дольше, чем все остальные?

Результаты Класса, казалось, подтверждали эту мысль: мутация нескольких генов у червя не могла продлить его жизнь, кроме как окольным путем, лишая его пищи. В конце концов он в отчаянии бросил академическую науку, но его коллега Том Джонсон взялся за поиски с поразительным упорством. Джонсон надеялся, что продление жизни червей было реальным и что он мог бы использовать его, чтобы доказать, что старение контролируется многими различными генами. Он знал, что эти вызывающие мутации химические вещества обычно вносят около двадцати ошибок в ДНК каждого червя. Так что вполне возможно, что долгоживущие особи обладали цепочкой генетических изменений, некоторые положительные, некоторые отрицательные, и все они были готовы для исследования.

Первый шаг состоял в том, чтобы выяснить, имеет ли значение нарушение рациона червей. Ученый начал с того, что скрестил мутантов с червями N2, что стало первым шагом кропотливого процесса выделения генов, каким он был до секвенирования генома. Исследователю удалось вывести несколько червей, которые ели столько же, сколько обычно, но все еще имели большую продолжительность жизни. Затем он скрестил некоторых из этих долгоживущих и сытых нематод с N2. К его удивлению, у потомства этого союза была нормальная продолжительность жизни.

Самым простым объяснением этого наблюдения было то, что один ген отвечал за наблюдаемое продление жизни[23]. Если бы было задействовано много генов, было бы крайне маловероятно, что эффект полностью исчезнет в первом поколении. Вы ожидали бы, что продолжительность жизни червей, полученных в результате этого скрещивания, будет где-то между N2 и долгоживущими мутантами. Затем скрещивание долгоживущих мутантов друг с другом не увеличивало продолжительность жизни, предполагая, что все они имели либо одну и ту же либо очень похожую генетическую мутацию.

В конце концов Джонсон убедился, что действительно единственный ген отвечает за долгую жизнь этих червей. Ученый опубликовал результаты в 1988 году, назвав ген age-1. Прогресс был впечатляющим: продолжительность жизни червей увеличилась на 50 %, с двух недель до трех. Это эквивалентно обнаружению единственной мутации, которая означает, что люди обычно могут жить до 120, а не до 80 лет.

К сожалению, ему не удалось убедить в своей правоте остальную часть биологического сообщества. Многие биологи считали, что эти результаты могут быть ошибочными или, если нет, просто указывать на странную причуду нематод, имеющую ограниченное отношение к другим видам.

Даже если бы это было правдой, имелись основания сомневаться в ее более глубоком значении. Мутанты с геном age-1 были не только долгожителями, у них существенно снижалась плодовитость. Отнюдь не ставя под сомнение эволюционные теории старения, Джонсон только подтвердил их на прекрасном примере теории одноразовой сомы – единственного гена, который продлевает жизнь, но перенаправляет ресурсы с воспроизводства на соматическое поддержание.

Хотя сначала это не вызвало сенсации, открытие age-1 действительно запустило развитие биогеронтологии. Это вдохновило другого биолога, изучавшего червей, Синтию Кеньон, на поиски новых генов долголетия. В 1993 году она обнаружила еще одну мутацию, отвечающую за долгожительство, на этот раз в гене под названием daf-2, который уже был хорошо известен биологам, изучавшим червей. Он был обнаружен в другом из тех случайных мутационных экспериментов, и черви с мутациями daf-2 особенно стремились войти в состоянии «спящей личинки». Эксперименты Кеньон показали, что, если их растить в прохладной температуре, чтобы они не впали в анабиоз, эти черви живут дольше, чем обычные. Какие бы механизмы ни позволяли им воздержаться от спячки в течение нескольких месяцев в ожидании более благоприятных условий, они работают и у взрослых червей, продлевая их жизнь. И результаты оказались впечатляющими: особи с мутацией в гене daf-2 жили вдвое дольше обычных червей.

Дальнейшая работа над age-1 и daf-2 показала, что они действительно задерживают процесс старения. В то время как двухнедельные N2 проводят свои последние дни, выглядя изможденными и едва двигаясь, их ровесники с мутацией age-1 казались молодыми и бодрыми и быстро передвигались. Старческая дряхлость – она обычно настолько сильна, что ее можно увидеть в микроскоп даже у этих непохожих на нас существ, – проявилась лишь незадолго до их кончины, через пару недель. Эти мутации не просто продлевают жизнь – они замедляют сам процесс старения.

Там, где age-1 можно было бы отбросить как причуду биологии червя, второй ген с правдоподобным механизмом действия и еще более впечатляющим увеличением продолжительности жизни червя сделал многое, чтобы рассеять эти сомнения. Научная значимость этого открытия очевидна: эксперименты с ПО уже показали, что старением можно управлять, но изменить его, модифицировав один-единственный ген, – это просто поразительный результат. Как только один ген может оказывать такое сильное воздействие на, казалось бы, весь спектр возрастных изменений?

Но, возможно, более важный эффект носил культурный характер. Эта находка открыла изучение старения для точных методов современной генетики и молекулярной биологии. Старение больше не было процессом настолько запутанным, что его нельзя было изучать. Так как можно контролировать его с помощью точечных изменений отдельных генов, этот процесс внезапно открылся для методической обработки, которая могла бы позволить ученым расшифровать его. Это открытие стало значимой вехой, показав, что старение не только податливо, но и понятно. Исследования старения, ранее рассматривавшиеся как научный тупик, теперь оказались в центре внимания. Зародилось современное научное исследование старения.

История age-1 и daf-2 на этом не заканчивается. Золотая лихорадка генетики червей обнаружила еще много мутаций, влияющих на старение. Черви-носители различных мутаций в разных генах неоднократно ставили новые рекорды по продолжительности жизни. С поэтической симметрией нынешний действующий чемпион – age-1 – тот же ген, но другая мутация по сравнению с 80 мутировавшими особями Класса. Черви, которые были носителями мутации, живут в среднем 150 дней – ошеломляющее десятикратное продление жизни по сравнению с червями N2. В итоге подтверждающий эксперимент длился почти девять месяцев, причем червь с окончательным вариантом гена age-1 (mg44) умер через 270 дней. Хотя, возможно, это несколько поверхностное сравнение, но это примерно эквивалентно человеку, живущему 1500 лет.

И, поскольку этот эксперимент был проведен в середине 2000-х годов – в эпоху секвенирования ДНК, – мы теперь знаем нечто еще более удивительное об age-1 (mg44). Мутация, которая приводит к этому невероятному долголетию, является результатом изменения одной буквы ДНК – 1161-го основания в гене age-1, в котором A заменяет обычную G. Это превращает последовательность TGG в TGA, что на языке ДНК означает «вы закончили, прекратите чтение». В результате белок AGE-1[24] составляет около трети своего обычного размера и не содержит важнейших компонентов. Этот усеченный белок настолько бесполезен, словно первая треть автомобиля, с одним небольшим колесом и несколькими случайными частями двигателя, его вполне может не быть вообще. Предыдущие мутации age-1 просто сделали белок менее эффективным в своей работе и, следовательно, имели менее впечатляющие эффекты, но его полное отсутствие значительно продлевает жизнь.

Что это за ужасный яд – AGE-1, если его присутствие сокращает продолжительность жизни червя в десять раз? И почему, черт возьми, черви производят это смертельное вещество внутри своих клеток? Синтия Кеньон рассматривает daf-2 как «смерть с косой» – что делает age-1 Терминатором, скрещенным с Чингисханом.

Оказывается, и age-1, и daf-2 являются частью механизма, позволяющего червям реагировать на изменения доступности пищи в окружающей среде. Это важнейшая часть системы, опосредующая эволюционную реакцию на ограничение питания. DAF-2 – это рецептор инсулина, молекула, которая торчит из поверхности клетки, высматривая инсулин, за который можно ухватиться. Помните, что инсулин – это гормон, отвечающий у людей за контроль уровня сахара в крови и приказывающий клеткам организма использовать или хранить питательные вещества, проходящие через кровоток после еды? Семейство из 40 инсулиноподобных молекул выполняет в основном ту же работу у червей, приказывая клеткам изменять поведение, когда вокруг есть питательные вещества, которые нужно использовать.

Мутация всегов одном гене ДНК червей увеличила их продолжительность жизни в 10 раз.

Если рецептор DAF-2 обнаруживает инсулин, это говорит ему, что пищи много, и он может привести в движение такие процессы, как рост и размножение, чтобы дать потомство. Если он не обнаруживает инсулин, значит, времена тяжелые. Если червь молодой, возможно, ему стоит взять тайм-аут и впасть в спячку. У взрослого червя рецептор запускает процессы, чтобы поддерживать тело и, по возможности, пережить голод. Рецептор DAF-2 распознает инсулин, а затем белок AGE-1 распространяет хорошие новости и запускает процесс быстрого размножения и стремительного старения. Если представить, что DAF2 – это педаль газа, которую инсулин может нажимать, чтобы ускорить рост, размножение и старение, то AGE-1 соединяет педаль с дросселем, который подает топливо в двигатель. Уберите педаль или соединение, и инсулин не сможет давить на газ, а старение замедляется независимо от того, есть ли у вас мутация – или и то и другое.

Конечным результатом этого генетического изменения является то, что клетки червей в итоге ведут себя так, как будто находятся в состоянии голода, когда на самом деле пищи может быть много. Так что в некотором смысле Класс был прав: эти генетические изменения были связаны с обходным путем, дающим многие из преимуществ употребления значительно меньшего количества пищи, которые мы обсуждали ранее в этой главе. Разница в том, что это удивительный молекулярный «черный ход», который дает представление о том, как старение работает на клеточном уровне, а не неуклюжий окольный путь к фактическому сокращению потребления пищи червями.

Черви заслуживают свое место в истории за то, что разожгли интерес научного сообщества к теме старения. Но вас простят за то, что вы не слишком верите в актуальность этих червей-Мафусалов[25] для человеческой медицины. Тем не менее есть причина следить за результатами в изучении модельных организмов, например в вопросе эволюционной консервативности. Хотя очевидно, что дрожжи, черви, мухи и мыши отличаются от нас во многих отношениях, они разделяют очень много принципов фундаментальной биологии друг с другом – и с нами.

Гены, ответственные за невероятное долгожительство этих червей, – одна из таких общих черт. Мутации в сигнальном пути инсулина и гормонах роста также обнаруживаются у долгоживущих штаммов дрожжей, плодовых мушек и мышей. К ним относится ларонская мышь, у которой есть мутация в гене рецептора гормона роста – и самая долгоживущая из них умерла всего за неделю до своего пятого дня рождения. Поскольку эта мутация влияет на гормон роста, ее носители достигают зрелости медленнее и в итоге становятся намного меньше, чем мыши без мутации, но и продолжают жить дольше и в лучшем состоянии здоровья.

На самом деле ларонские мыши были генетически модифицированы, чтобы имитировать человеческое состояние, известное как синдром Ларона. Обнаруженная в основном у людей, живущих в отдаленных деревнях Эквадора, эта генетическая мутация приводит к тому, что жители деревни очень низкие – обычно около метра ростом. Но также это, по-видимому, почти полностью избавляет их от рака и диабета. К сожалению, очень трудно понять, дает ли эта мутация такое же преимущество долголетия, которым пользуются черви и мыши, и что предполагает свобода от рака и диабета. Исследование показало, что ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Ларона в значительной степени нормальна, и 70 % смертей в этой группе были вызваны не возрастными причинами, включая 13 % из-за алкоголя и 20 % от несчастных случаев. Неясно, будет ли их жизнь длиннее в отсутствие этих значительных задержек в ожидаемой продолжительности жизни.

Эти мутации в генах сигнального пути инсулина и гормона роста немного похожи на генетические версии пищевого ограничения, но обходят необходимость фактического ограничения рациона. Они обманывают клетки, заставляя их думать, что холодильник пуст, когда на самом деле это может быть не так. Таким образом, хотя это запоминающееся описание, два рассматриваемых гена на самом деле не являются мрачным жнецом или Чингисханом. Это критически важный механизм выживания, который позволяет червям, мышам и людям менять метаболизм в ответ на изменения условий в дикой природе.

Мы знаем, насколько это важно, благодаря масштабным экспериментам с червями: если вы ставите мутантных червей в конкуренцию с дикими, то быстро выясняете, зачем нужен ген мрачного жнеца. В лабораторных условиях в чашках Петри как с червями N2, так и с особями с мутацией в гене age-1, если уровень пищи варьировал, чтобы имитировать условия излишка и голода, которые вы могли бы найти в естественной среде обитания C. elegans, N2 (с их нетронутым геном мрачного жнеца) быстро вытесняют своих мутантных сожителей. Аналогичный эксперимент, в котором носители мутации daf-2 противопоставлялись N2, проведенный в почве, а не в обычной бесплодной среде агаровой пластины в лаборатории, показал, что немутировавшие черви на самом деле жили дольше в естественных условиях. Эволюция, как всегда, сводится к компромиссам: в этом случае естественные черви N2 соглашаются на более короткую жизнь в раю в обмен на более надежную продолжительность жизни и лучший потенциал к размножению в реальном мире.

Бережно полученные в лаборатории и распространенные в чашке Петри среди генетически идентичных червей, живущих в условиях без конкуренции, эти мутации долголетия дают червям продолжительность жизни, которая была бы удивительной в природе. Этот факт обычно используется для того, чтобы предположить, что ряд мер, продлевающих жизнь и укрепляющих здоровье, которые мы обсудим в этой книге, несовместимы с жизнью в реальном мире, потому что требуют компромиссов, делающих существа более хрупкими незаметными способами, которые не проявляются в лаборатории. Однако есть гораздо более оптимистичный взгляд. Благодаря гигиене, здравоохранению, разнообразному питанию для человеческого мира, по крайней мере для развитых стран, верно то, что наша избалованная жизнь гораздо больше похожа на жизнь червей в чашке Петри, изолированных от природных опасностей, чем на жизнь диких животных, будь то черви в почве или доисторические люди. Мы фактически живем в гигантской лабораторной среде, созданной нами самими, для которой гены, усовершенствованные естественным отбором для среды, где мы эволюционировали, не всегда оптимизированы. Это может означать, что мы, подобно C. elegans на лабораторном столе, сможем извлечь выгоду из существенных изменений в скорости старения.

Хотя кажется маловероятным, что конкретные гены, обнаруженные у червей, приведут к каким-то прямым улучшениям в развитии человека, их важность для рождения биогеронтологии трудно переоценить. То, что в течение десятилетий считалось невероятно сложным процессом, недоступным лабораторной биологии, можно было существенно изменить, отредактировав один ген – фактически одну букву ДНК. Таким образом, старение прочно вошло в сферу лабораторной биологии.

Подвергнуть мутации тот или иной ген модельного организма – один из любимых способов биологов разобраться в проблеме. Вы можете думать об этом как об изменении или полном удалении одного компонента двигателя и наблюдении за тем, что происходит. Последствия могут начать говорить вам, для чего предназначен этот компонент и как он влияет на детали, с которыми связан, предоставляя данные, с помощью которых вы в итоге сможете понять, как работает двигатель. Что касается машины, сконструированной человеком, это крайне неэффективный путь к пониманию явлений. Результатом, вероятно, будет просто то, что она перестанет работать, не дав никакого знания о функции компонента. В биологических системах, которые беспорядочны, взаимосвязаны и эволюционировали с несколькими уровнями резервирования[26], что часто делает их устойчивыми перед лицом небольших изменений, результаты несильной модификации могут быть гораздо более удивительными, например массовое увеличение продолжительности жизни.

Если вы можете так резко увеличить продолжительность жизни с изменением одного гена, это дает нам возможность задать огромный спектр новых вопросов. Что делает этот ген долголетия? С какими генами он связан? Если вы измените эти гены, эффект станет больше, меньше или вообще исчезает? Потянув за эти нити, биологи смогли начать исследовать процессы, которые приводят к старению, гораздо более систематически, чем тогда, когда не знали, с чего начать. В настоящее время известно более 1000 генов, способных увеличить продолжительность жизни различных организмов, в том числе 600 генов C. elegans.

Вот почему эти события ознаменовали зарождение новой области исследований. Старение стало теперь чем-то, во что можно вмешаться, что можно пощупать, потыкать и изучить. Изучение этого феномена больше не было странным времяпрепровождением, в значительной степени игнорируемым основной биологией, и не приводило к карьерному самоубийству в случае интереса к нему. Мы могли бы наконец ответить на извечный вопрос о том, что такое старение, не только в общем эволюционном смысле, когда оно представляет собой совокупность процессов, связанных с ухудшением состояния, но и в мельчайших клеточных и молекулярных схемах того, что может быть причиной или следствием. Это захватывающе с научной точки зрения, но также очень важно, если мы хотим иметь хоть какую-то надежду на лечение. Далее мы обратимся к тому, что открыла эта потрясающая новая наука.

За последнее столетие появились десятки теорий, претендующих на то, чтобы объяснить, почему мы стареем и умираем. И многие из них сгибаются под тяжестью противоречащих друг другу свидетельств. Теория скорости метаболизма[27], теория повреждения ДНК при старении, свободнорадикальная митохондриальная теория[28], теория катастрофы из-за клеточного мусора[29] ходила шутка, что теорий старения больше, чем ученых, которые над ними работают. Что, учитывая размеры поля исследований в прошлом, было не так уж далеко от истины. Одна особенно восхитительная теория старения состоит в том, что всем животным отпущено фиксированное число ударов сердца в течение жизни. Мышиные сердца бьются с невероятной скоростью 500 раз в минуту, а галапагосских черепах – почти в 100 раз медленнее, всего шесть. Может ли быть совпадением, что галапагосские черепахи живут 175 лет, почти в 100 раз дольше, чем мыши, двухлетняя жизнь которых кажется жалкой подачкой? Если вы соберете данные, исследуя большое количество различных видов, то обнаружите поразительную закономерность: частота сердечных сокращений за всю жизнь удивительно постоянна у животных от крыс и мышей до слонов и китов. Каждый из нас получает примерно по одному миллиарду ударов, а потом мы умираем.

Теория, по-видимому, работает как внутри видов, так и между ними: врачи знают, что пациенты с более высокой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя подвергаются повышенному риску смерти. Частота сердечных сокращений в состоянии покоя 100 ударов в минуту удваивает годовой риск смерти по сравнению с теми людьми, чьи сердца бьются со скоростью 60 ударов в минуту. Может быть, это потому, что они расходуют отведенный им лимит с неподобающей поспешностью?

Хотя эта идея интригует, она, вероятно, имеет ограниченную практическую ценность. Начнем с того, что отношения между разными животными не такие тесные, как предполагают заголовки. Я уверен, что некоторые из вас провели математические расчеты для мыши и черепахи, и результат приближается к полумиллиарду ударов. А люди – крупные существа, стоящие обособленно от других, с примерно тремя миллиардами ударов сердца за всю жизнь. Это также может быть просто совпадением – мы уже видели, что более крупные животные живут дольше. И, как известно, существует связь между размером тела и частотой сердечных сокращений, так что, возможно, масса является здесь причинным фактором. Наконец, неясно, как и действительно ли это приведет к изобретению лечения. Хотя есть лекарства для снижения частоты сердечных сокращений, они, возможно, будут лечить симптом заболеваний или восполнять отсутствие физической подготовки, которые приводят к высокой частоте сердечных сокращений, а не причину. И очевидно, что есть нижний предел. Мы могли бы представить себе использование лекарств для перемещения пациента с уровня в 80 до 60 ударов в минуту, но должен наступить момент, когда сердце просто не будет биться достаточно быстро, чтобы снабжать организм кровью. (Кстати, лучшее лечение высокого сердечного ритма в состоянии покоя – это почти наверняка увеличение количества физических упражнений.)

Биогеронтологи, врачи и все остальные действительно хотят понять глубинные причины старения – клеточные и молекулярные изменения, которые лежат в основе последствий для таких органов, как сердце. Благодаря способности вмешиваться в процесс старения как генетически, так и с помощью питания, а также передовой молекулярной биологии, позволяющей выявлять возникающие изменения, современная биогеронтология получила возможность изучать процесс старения гораздо более подробно, чем подсчет ударов сердца. За последние два десятилетия ученые обнаружили изменения, которые происходят в организме с возрастом, и начали собирать воедино целостную картину того, как они связаны с болезнями и дисфункциями, сопровождающими этот процесс. Исследователи делают это не только из чисто научного интереса, но и потому, что болезни, которые ближе к первопричинам, лучше поддаются лечению. Замедление сердечного ритма до нуля, чтобы остановить старение, не имеет смысла, но идея о том, что устранение первопричины старения может улучшить здоровье, вполне логична.

Это новое понимание глубинных причин старения показало нам, что, как и предсказывали эволюционные теории, которые мы рассмотрели в главе 2, старение – это не один процесс, но и не тысячи. Теперь мы знаем достаточно, чтобы попытаться классифицировать изменения, связанные со старением, по категориям. Но самое удивительное, что их достаточно мало, чтобы мы могли надеяться не только объяснить, что движет процессом старения, но и потенциально предложить методы лечения для его устранения.

Геномнаянестабильность, она же – повреждение ДНК, – главная из известных на сегодня причин старения.

Было предпринято несколько попыток систематической классификации теорий старения, но две современные теории выделяются тем, что не только обеспечивают четкую систему, но и явно направляют нас в сторону разработки методов лечения старения. Первая, первоначально опубликованная в 2002 году и смело озаглавленная «Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (Strategies for Engineered Negligible Senescence, SENS), была разработана биогеронтологом Обри ди Греем. В своей нынешней форме SENS выделяет семь различий между старыми и молодыми телами, которые, по мнению ди Грея, являются фундаментальными причинами старения. Справедливо будет сказать, что теория была и остается спорной. Поскольку ученый был мотивирован именно лечением старения, его «семь смертельных вещей» – это типы возрастных «повреждений», сгруппированных определенным образом, потому что он предусматривает тип лечения для борьбы с каждым из них. Если бы мы могли ударить по всем им сразу, утверждает он, то можно было бы отложить старение на достаточно долгий период, чтобы выиграть время для разработки следующей версии SENS, и так далее. Вот почему он называет их стратегиями достижения пренебрежимого старения. Если бы нам это удалось, говорит ди Грей, мы могли бы рассчитывать на продолжительность жизни в тысячу с лишним лет. Это утверждение по понятным причинам вызвало удивление среди ученых. Некоторые из предложенных методов лечения были странными, и даже наиболее правдоподобные из них были спорными, потому что в то время ни один из них не существовал, не говоря уже о том, чтобы показать свою эффективность. Но идея группирования возрастных изменений таким образом является хорошим способом построить основу для их лечения.

Вторая теория, опубликованная в 2013 году, известна как «Признаки старения» (The Hallmarks of Aging)[30] и перечисляет девять изменений, которые соответствуют трем критериям. Во-первых, они должны усиливаться с возрастом: если этого не происходит, как они могут вызывать старение? Во-вторых, ускорение развития признака должно ускорить старение. И, в-третьих, замедление развития признака должно замедлить старение. Последние два критерия являются попыткой отделить вещи, просто связанные со старением, от тех, что на самом деле способствуют ему. Наконец, эти признаки также сопровождаются предлагаемыми вмешательствами, которые могут замедлить или обратить вспять их прогрессирование, тем самым замедляя или обращая вспять этот аспект старения и, как мы надеемся, тормозя этот процесс в целом.

У этих двух классификаций много общего. Девять признаков и семь категорий SENS существенно пересекаются – например, то, что ди Грей называет «повреждением ДНК», пересекается с «геномной нестабильностью» (геном – это название всей нашей ДНК) в «Признаках», что является похожим, хотя и более широким, понятием. Они также согласны с тем, что между причинами старения и болезнями нет однозначного соответствия. Большинство последствий старения, будь то рак, деменция или седеющие волосы, не могут быть связаны с одним основным биологическим фактором, а возникают как следствие нескольких, действующих одновременно и взаимодействующих друг с другом. Поэтому, когда мы будем рассматривать их в этой главе и в остальной части книги, я постараюсь связать болезни и симптомы с отдельными причинами старения, но все не всегда будет четко укладываться в одну категорию.

Болезни не всегда являются ответственностью одного протекающего процесса, и иногда мы вообще не знаем точно, что лежит в основе конкретной возрастной проблемы. Может оказаться, что некоторые труднообъяснимые проблемы устраняются случайно, когда мы облегчаем какой-то процесс старения, или они могут осветить новые фундаментальные причины старения, которые мы упустили. По мере того как наука все больше узнает о процессе старения, мы вполне можем добавить к этому списку еще больше явлений, но пока нам есть, во что вцепиться зубами.

Процесс воздействия на эти признаки, как мы надеемся, не только имеет прямое медицинское применение, но и является одним из лучших способов углубить понимание старения. Если мы уничтожим один из них и обнаружим, что он не имеет большого значения для продолжительности жизни, то, возможно, это не первопричина, или, вероятно, что-то еще убьет нас, прежде чем у нас появится шанс. Если мы исправим что-то и вместе с этим будет скорректирован другой элемент, то это прояснит связи между этими явлениями.

Первый шаг состоит в том, чтобы поговорить, каковы эти основные особенности старения. Я сгруппировал их в десять категорий, которые тоже буду называть «отличительными признаками» процесса старения. Они очень похожи на «Признаки» 2013 года (я добавил два в список и сгруппировал два вместе, то есть у меня есть еще один объединенный признак) и следуют тем же правилам: процессы усиливаются с возрастом, при их усилении портится здоровье, а их замедление укрепляет его.

Давайте рассмотрим их, начав с самой фундаментальной молекулы жизни.

1. Проблемы в двойной спирали: повреждение ДНК и мутации

Внутри большинства клеток тела скручены два метра ДНК, инструкции из шести миллиардов молекулярных букв – A, T, C и G, известных как основания, – которая содержит всю информацию, необходимую для построения клеток. Невероятно, но, несмотря на двухметровую длину, она втиснута в ядро диаметром всего в несколько миллионных долей метра. Двойная спираль ДНК – самая известная молекулярная структура в мире. Она украшает все, от учебников по биологии до логотипов компаний, служа визуальным сокращением для «науки». Но платоновский идеал ДНК, пара изящных переплетенных спиралей, чистый, нетронутый носитель генетической информации, опровергает хаос, в котором она находится внутри наших тел.

Плотно уложенная в ядро, теснясь со всеми видами других молекул, ДНК находится под постоянным химическим воздействием, способным повредить ее структуру или внести опечатки в генетические инструкции. Существует множество способов повреждения ДНК. Возможно, наиболее очевидным является внешнее воздействие. Токсины и канцерогены (название, данное всему, что вызывает рак) из пищи, сигаретного дыма или вредных химических веществ могут проникать в ядро и сеять хаос. Ультрафиолет из солнечного света и излучение, такое как рентгеновские лучи или естественная радиация[31], могут изменить ДНК или даже сломать ее пополам. Однако больше всего ущерба наносит само тело путем химических побочных эффектов нормального обмена веществ, совокупности процессов, посредством которых пища превращается в энергию. Подсчитано, что генетический код каждой клетки вашего тела ежедневно подвергается до 100 000 атак.

Кроме того, каждый раз, когда клетка делится, весь этот генетический код должен быть продублирован. Благодаря непостижимому количеству клеток в теле и быстрой скорости их деления, за свою жизнь вы произведете пару световых лет ДНК – достаточно, чтобы протянуться на полпути к ближайшей звезде – в виде десяти квадриллионов почти совершенных копий двухметрового личного генома. Даже самые высокоточные системы копирования и коррекции, которые может изобрести природа, будут время от времени ошибаться, учитывая эту специфику работы.

Большинство форм повреждения ДНК обратимы, потому что клетка может сказать, что что-то выглядит неправильно, и исправить это. Например, может возникнуть молекула, прилипшая к ДНК, когда этого не должно быть, и тогда молекулярный механизм клетки отрубает ее. Возможно, более тревожная вещь, которая может произойти с ДНК, заключается в том, что процесс восстановления может пойти не по правилам, вызывая мутацию. Мутации модифицируют информацию, несомую ДНК, меняя составляющий ее код таким образом, что он становится неотличим от любого другого фрагмента ДНК. Учитывая четыре молекулярные буквы, из которых состоит ДНК, короткий фрагмент кода может читаться, к примеру, GACGT. После мутации он может вместо этого превратиться в GATGT, но клетка никак не может «заметить», что что-то не так. Это означает, что мутации могут сохраняться бесконечно долго, даже если изменение кода потенциально вредно для клетки.

Самое печально известное последствие нарастающего количества мутаций – это, конечно, рак. Чтобы произошло неправильное сочетание изменений в ДНК, требуется всего одна клетка. И результатом может быть неограниченная способность к размножению, которая может позволить ей вырасти в опухоль и в итоге стать смертельной. Однако мы также думаем, что изменения в ДНК клеток, которые не приводят к превращению в опухоль, тоже могут вызвать проблемы. Из-за опечаток в клеточных инструкциях клетки ведут себя не так, как должны. Поэтому мутировавшие клетки могут со временем начать работать с нарушениями, или это может привести к тому, что они станут более функциональными такими способами, которые действуют в ущерб организму в целом, участвуя в так называемых клональных экспансиях, о них мы подробнее поговорим в Главе 7.

Одним из доказательств важности повреждения ДНК и мутаций является то, что люди, которые успешно вылечиваются от рака в молодости, часто ускоренно стареют. Трагическая и недооцененная тень, отбрасываемая невероятными успехами в борьбе с детским раком, – это взрослая жизнь с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, высокого артериального давления, инсульта, деменции, артрита и даже более высокой вероятностью последующего рака, конечным результатом которого является сокращение продолжительности жизни примерно на десятилетие. Считается, что это происходит потому, что многие методы лечения рака работают, повреждая ДНК. Хотя химиотерапевтические препараты тщательно разрабатываются и рентгеновские лучи лучевой терапии точно направлены, чтобы гарантировать, что опухоль понесет основной урон, другие ткани также неизбежно страдают от этих методов лечения. Эффект весьма специфичен: женщины, прошедшие лучевую терапию из-за рака левой молочной железы, а не правой, как правило, страдают от более тяжелых сердечных заболеваний, потому что в этих ситуациях случайная доза облучения сердца неизбежно выше. Это говорит о том, что повреждение ДНК и мутации могут непосредственно ускорить старение сердца, и вовлекает эти изменения в более широкий процесс старения.

2. Укороченные теломеры

Если вы что-то и знаете о биологии старения, так это то, что она имеет какое-то отношение к теломерам. Это так, но их история немного сложнее, чем то, как ее часто преподносят.

История теломер начинается обманчиво просто. Наша ДНК разделена на 46 отрезков, известных как хромосомы (мы получаем по 23 от каждого родителя). Теломеры – это защитные колпачки на хромосомах, и их цель – решить две довольно нелепые эволюционные проблемы. Во-первых, они не дают хромосомам, машущим концами, ошибиться, приняв чрезмерно энергичные механизмы репарации ДНК за разрозненные фрагменты сломанной ДНК, и склеивают их вместе, создавая случайные хромосомные спагетти.

Во-вторых, что еще более абсурдно, механизм репликации не может копировать весь путь до конца молекулы ДНК. Вы можете представить себе это в образе строителя, который продвигается по верху длинной стены, укладывая кирпич за кирпичом. Но, поскольку строитель должен где-то стоять, он не может положить последние кирпичи в самом конце, так что ему нужно положить их себе под ноги. Из-за этого каждый раз, когда клетка делится, с конца хромосомы теряется небольшое количество ДНК. Было бы недопустимо терять важную генетическую информацию каждый раз, когда клетка делится. Гены в конце хромосом просто исчезли бы, бесцеремонно отрезанные во время репликации. Теломеры – это ответ эволюции. Просто сделайте код в конце хромосом чем-то тривиальным, и его потеря не будет трагедией для клетки. Таким образом, теломеры состоят из сотен или тысяч повторов шестибуквенной последовательности, TTAGGG, TTAGGG, TTAGGG, насколько можно видеть. Часть теломер теряется, когда ДНК дублируется во время деления клетки, но ничего страшного не происходит.

От вашего внимания не ускользнуло, что теломеры – это какая-то временная отсрочка решения этой проблемы. Потеря кусочка ДНК каждый раз, когда клетка делится, не является проблемой, когда у вас длинные, молодые теломеры. Но поскольку клетки делятся многократно, а длина теломер уменьшается, мы становимся слишком близки к усечению ДНК, что на самом деле опасно. В результате, когда теломеры становятся критически короткими, они посылают тревожные сигналы, которые останавливают деление клетки. После слишком большого количества делений клетка либо совершает самоубийство с помощью процесса, известного как апоптоз, либо остается живой, но прекращает деление и переходит в состояние, известное как старение (к нему мы вскоре вернемся – стареющие клетки являются еще одним признаком старения).

Теломерынеобходимы организму, чтобы на время отсрочить неизбежное – накопление ошибок при репликации ДНК в момент деления клеток.

Каждый раз, когда клетка делится, теряется около сотни оснований ДНК. Деление клеток является неотъемлемой частью жизни многих тканей. Например, кожа постоянно теряет мертвые клетки из внешних слоев, а новые делятся заново, чтобы заменить их каждые несколько недель. Поэтому теломеры имеют тенденцию укорачиваться по мере того, как мы взрослеем. Длина теломер часто измеряется в лейкоцитах, просто потому, что взятие образца крови – это простая процедура. Свежий лейкоцит у новорожденного ребенка может иметь теломеры длиной 10 000 оснований (таким образом, около 1700 TTAGGG). К тому времени когда вам будет за тридцать, этот показатель упадет до 7500 оснований, а к семидесяти годам средняя длина теломер может быть меньше 5000 оснований. Этот процесс известен как истирание теломер.

Короткие теломеры встречаются наряду со многими болезнями и дисфункциями старения. Они связаны с диабетом, болезнями сердца, некоторыми видами рака, снижением иммунной функции и проблемами с легкими. Теломеры также вовлечены в довольно поверхностный феномен появления с возрастом седины. Стволовые клетки в волосяных фолликулах ответственны за продуцирование меланоцитов, клеток, производящих пигмент меланин, присутствие которого в различных количествах может сделать волосы любыми – от светлых до черных. Когда теломеры стволовых клеток становятся слишком короткими, это означает, что больше меланоцитов не может быть произведено, и волосы возвращаются к своему «естественному» цвету – чисто белому.

Короткие теломеры также негативно влияют на риск смерти в целом. Исследование, проведенное на однополых близнецах, показало, что близнецы с более короткими теломерами чаще умирают первыми. Самая большая на сегодняшний день база данных о длине теломер – исследование было проведено с участием 64 637 датчан – показала, что у испытуемых с самыми длинными теломерами риск смерти был на 40 % ниже, чем у людей с самыми плохими показателями, даже после того, как были приняты во внимание возраст и другие факторы, влияющие на здоровье.

Наконец, наши клетки следят за теломерами по причинам, отличным от их сокращающейся длины. Теломеры необычайно восприимчивы к повреждению ДНК, и есть новые доказательства того, что они выполняют функцию своего рода канарейки в угольной шахте[32] для остальной части генома. Если теломеры какой-то клетки получили тяжелые повреждения, это указывает на то, что остальная часть ДНК тоже может быть в плачевном состоянии. Подобно критически коротким теломерам, поврежденные теломеры могут сигнализировать клетке, что пришло время для апоптоза или запуска процесса старения. Это особенно актуально в таких органах, как сердце и мозг, в клетках которых, как мы думаем, ДНК не реплицируются[33] очень часто (или, возможно, вообще) в течение жизни. Это означает, что их теломеры не станут короче из-за деления клеток, но повреждение теломер, постепенно накапливающееся в течение всей жизни, может иметь аналогичные последствия.

Таким образом, благодаря своей длине и состоянию теломеры служат индикаторами здоровья и истории клетки, обеспечивая непрерывный отчет о том, хорошо ли стареет клетка. И, следовательно, они являются ключевыми факторами в том, как мы стареем.

3. Белковые проблемы: аутофагия, амилоиды и аддукты

Мы – это белок. Хотя ДНК часто, кажется, получает все внимание общественности, это всего лишь руководство по эксплуатации. Инструкции в ДНК определяют, как строить белки – молекулы, которые гораздо более разнообразны и сложны и выполняют большую часть работы.

Самая непосредственная ассоциация со словом «белок», вероятно, связана с информацией о питательных веществах на упаковках продуктов. Но представление белка в виде аморфного питательного вещества, такого же, как мешок сахара или кусок жира, оказывает этому рогу изобилия химических веществ огромную медвежью услугу. Белки – это самые разнообразные и сложные молекулы, которые мы знаем. Это наноботы природы, крошечные, неутомимые молекулярные машины, поддерживающие нашу жизнь. И они служат строительными лесами клеток и тел, структурными и механическими строительными блоками, которые сохраняют нашу целостность и позволяют нам двигаться.

У многих белков короткий срок годности. Отдельная молекула белка, усиленно работающая внутри клетки, обычно живет всего несколько дней. Это может звучать расточительно и похоже на очень короткую жизнь, но на самом деле это огромное преимущество, когда дело доходит до старения и телесной целостности. Именно потому, что они так важны, белки являются одноразовыми. Вместо того чтобы вкладывать ценные ресурсы в то, чтобы сделать их неразрушимыми или изобретать смехотворно сложные способы исправить тысячи молекул, в каждой из которых может возникнуть нарушение бесчисленными способами, эволюция решила, что обычно лучше всего просто выбросить сломанный белок и сделать новый. Наши клетки – мастера переработки: они измельчают старые или поврежденные белки на кусочки, которые затем могут быть повторно использованы в следующем раунде производства белков.

Один из ключевых процессов, участвующих в переработке белков, известен как аутофагия. Это слово буквально переводится с древнегреческого как «самоедство». Аутофагия – это способ, которым клетки избавляются от мусора: искореженных молекул и разрушенных клеточных компонентов, работающих неправильно, – и перерабатывают свои ингредиенты, чтобы сделать новые свежие версии себя. Важность этого процесса для функционирования клеток была подчеркнута Нобелевским комитетом в 2016 году, когда премию присудили японскому ученому Есинори Осуми за открытие сущности аутофагии.

Поврежденные клеточные компоненты, включая многие разрушенные белки, накапливаются с возрастом, что, вероятно, является как причиной, так и следствием снижения интенсивности аутофагии с возрастом. Уменьшение или полное отключение аутофагии в лаборатории может ускорить старение червей, мух и мышей. Мы также считаем, что это один из механизмов, лежащих в основе пищевого ограничения: в отсутствие аутофагии эта стратегия не продлевает жизнь, что предполагает, что именно аутофагия играет ключевую роль. Когда пищи мало, аутофагия высвобождает продукты, запертые в белках. Дополнительный бонус заключается в том, что она имеет тенденцию сначала работать именно с поврежденными элементами, избавляя клетки от дефектных белков и тем самым замедляя старение.

Мы также знаем, что возрастные заболевания могут быть вызваны проблемами с аутофагией. Один из примеров – болезнь Паркинсона, нейродегенеративное расстройство, которое заставляет людей терять контроль над движениями. Симптомы включают ригидность[34], тремор и трудности при ходьбе и, в крайних случаях, полную неспособность двигаться и более общие симптомы деменции, такие как когнитивные и эмоциональные нарушения. Пациенты с болезнью Паркинсона живут около десяти лет после постановки диагноза и в результате умирают от различных проблем, вызванных потерей контроля над мышцами.

Риск развития болезни Паркинсона повышается, если у вас есть мутация в гене GBA, который кодирует один из пищеварительных ферментов, участвующих в аутофагии. Болезнь Паркинсона сопровождается присутствием «телец Леви», скоплений белка, называемого альфа-синуклеином, токсичных для клеток мозга. Проблемная, липкая форма альфа-синуклеина обычно разрушается в процессе аутофагии, но даже небольшого нарушения, вызванного незначительной мутацией GBA, достаточно, чтобы замедлить его распад, повысить уровень и, таким образом, увеличить риск развития болезни Паркинсона. Нарушение аутофагии также связано с болезнями Альцгеймера и Гентингтона, артритом и проблемами с сердцем.

Нарушенияв механизме аутофагии, то есть самоубийства дефектных клеток, приводят к развитию болезней Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.

Таким образом, снижение интенсивности аутофагии с возрастом, ее связь с возрастными заболеваниями и тот факт, что ее ослабление или отключение может вызвать заболевания и остановить меры по продлению жизни, свидетельствуют о том, что аутофагия (и рециркуляция[35] белка в целом) – важная часть процесса старения.

В белках функция следует за формой, и уникальная, сложная структура каждого белка позволяет ему мономаниакально[36] заниматься только одной очень специфической задачей. Способ, с помощью которого белки приобретают свои невероятно сложные, точные формы, называется фолдингом – это своего рода молекулярное оригами, что начинается с длинной цепи, изгибается и формирует ее во все, начиная от листов и спиралей до готовых молекулярных ключей, которые откроют только очень специфический замок, предоставленный другим белком.

К сожалению, из-за изысканной сложности фолдинга белка даже малейшая ошибка в этом процессе может привести к тому, что белок сформируется совершенно по-другому. Один особенно неприятный тип неправильно свернутого белка известен как амилоид. Эти неправильно сформированные молекулы могут группироваться вместе, склеиваясь липкими участками, обнаженными их неправильным складыванием. Если достаточное количество амилоидов соберется в одном месте, они могут образовывать структуры, известные как амилоидные бляшки, которые душат клетки и ткани.

Самые известные амилоиды и амилоидные бляшки связаны с болезнью Альцгеймера. «Амилоидная гипотеза» предполагает, что особый тип неправильно свернутого белка, называемый бета-амилоидом, является первопричиной болезни и что молекулярная и клеточная смерть, характеризующая более поздние стадии, приводится в движение заметными скоплениями бета-амилоида, которые развиваются в пространстве между клетками мозга. После десятилетий исследований и неудачных испытаний ряда препаратов, борющихся с амилоидами, чтобы помочь пациентам с болезнью Альцгеймера, такое понимание событий в настоящее время сомнительно, и амилоидная гипотеза подвергается все большей критике.

Однако болезнь Альцгеймера – далеко не единственное заболевание, в котором участвуют амилоиды. Альфасинуклеиновые скопления при болезни Паркинсона, с которыми мы только что познакомились, тоже являются амилоидами. И в настоящее время известны десятки патологий, где замешаны амилоиды, – от других заболеваний мозга до проблем с сердцем и диабета. Эти ассоциированные с болезнью амилоиды не встречаются ни в молодом, ни в более старшем здоровом мозге и кровеносных сосудах, поэтому в нашем антивозрастном арсенале, вероятно, должно быть какое-то антиамилоидное оружие.

Неправильное свертывание и превращение в амилоид – это один из вариантов возникновения нарушений в структуре белка. В других случаях бывает так, что белок был сконструирован правильно, хорошо свернут, но затем его структура была изменена. Во многих случаях такой модифицированный белок расщепляется и перерабатывается с помощью аутофагии. Однако некоторые клетки быстро не обновляются и не заменяются – они могут жить месяцами, годами, а иногда даже так долго, как мы, то есть сами белки могут стареть.

Одна из проблем жизни – это просто химия. Подпитка многих процессов, которые поддерживают жизнь в теле, для высвобождения энергии требует наличия химических веществ, таких как сахар из пищи, и кислород. Независимо от того, насколько правильный образ жизни вы ведете, этих высокореактивных молекул нельзя полностью избежать, и они представляют опасность для всего вокруг – не в последнюю очередь для белков. Сахара очень охотно склеиваются с белками в результате процесса, называемого гликированием, и кислород может делать то же самое в реакциях, известных как окисление. Подобные добавки к белкам в совокупности известны как аддукты.

Вы, вероятно, сталкиваетесь с гликированием каждый день – это одна из самых важных реакций в кулинарии, происходящих благодаря целому ряду белково-сахарных взаимодействий, известных как реакция Майяра. Реакция Майяра скрывается за корочкой хлеба, когда он выпекается в духовке, поверхностью жаренного на сковороде стейка и запахами, ароматами и темно-коричневым цветом жареного кофе. К сожалению, реакции, которые рождают многие из самых приятных вкусов в пище и напитках, вредны для вашего организма. После множества сложных промежуточных реакций последняя стадия химической связи между белками и сахарами известна как продвинутые конечные продукты гликирования, или КПГ (advanced glycation end product, AGE[37]). КПГ наряду с белками, поврежденными окислением, более или менее необратимо разрушаются. Поскольку структура белков так тесно связана с их функцией, ее изменение путем прилипания сбоку сахаров и кислорода может помешать им в работе или изменить способ взаимодействия с белками и клетками вокруг.

Это в основном проблема для белков, которые находятся вне клеток, и гликирование, КПГ или окисление могут влиять на различные белки по-разному. Коллаген, структурный белок с такими разнообразными функциями, как поддержание упругости кожи и прочности костей, может потерять свою силу и гибкость. Кристаллин, который входит в состав хрусталика глаза, также может стать более жестким, что затрудняет фокусировку на близлежащих объектах и означает, что почти всем в конечном итоге нужны очки, чтобы читать, а затем и для постоянного ношения. Модификации кристаллинов также могут влиять на прозрачность, оставляя глаза помутненными и в итоге вызывая возрастную катаракту. Вероятно, самые тяжелые последствия возникают из-за жесткости стенок кровеносных сосудов, отчасти из-за модифицированного коллагена и другого белка, называемого эластином. Это приводит к повышению артериального давления, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности, заболеваний почек и даже деменции.

Поскольку многие из рассмотренных нами модификаций сделаны из сахаров, их образование ускоряется, если в организме больше глюкозы. Это означает, что диабет может увеличить их количество и ухудшить последствия. Мы часто думаем о диабете как о болезни, характеризующейся высоким уровнем сахара в крови, но именно его последствия ответственны за более тяжелые побочные эффекты. У диабетиков значительно повышен риск сердечного приступа, инсульта и почечной недостаточности. Они страдают от повреждения нервов, которое может привести к потере чувствительности в ногах. В худшем случае это может даже сделать пациентов неспособными заметить сердечный приступ. Некоторые из этих симптомов вызваны гликированием белков, где концентрация сахара намного выше, чем обычно, а другие – реакцией клеток, которые эволюционно не приспособлены функционировать в такой сладкой среде.

В совокупности замедленная рециркуляция, слипание в виде амилоидов и накопление модификаций в сахарах и белках приводят к проблемам с белками, ответственными за многие нарушения, с которыми мы сталкиваемся с возрастом.

4. Эпигенетические изменения

Эпигенетика – это собирательный термин для биохимического зоопарка молекулярных украшений, разбросанных по ДНК внутри клеток. Это собственный химический код, который находится выше генетики (отсюда приставка «эпи», означающая «над»). Эпигенетика разгадывает кажущийся парадокс нашей биологии: клетки тела почти до смешного разнообразны, однако почти все они содержат одинаковую ДНК. Есть сотни различных типов клеток: кожи, мышц, мозга и пр. А еще эти клетки должны выполнять различные задачи в разное время, чтобы гарантировать, что они адекватно реагируют на сигналы тела, окружающей среды и т. д.

Если ДНК – это инструкция по построению клеток, то она особенно хорошо изучена, полна закладок, подчеркиваний и пометок, нацарапанных на полях. Эти эпигенетические примечания говорят клетке, что делать с ДНК, к которой она прикреплена. Например, читать конкретный ген, что будет использоваться в этой клетке в данный момент, или игнорировать целый раздел, потому что он никогда не понадобится.

Существуют десятки различных типов эпигенетических пометок, но мы сосредоточимся на одной из наиболее изученных в контексте старения: метилировании ДНК, что означает присоединение метильных групп, состоящих из углерода и трех атомов водорода, которые прилипают к ДНК. С 1980-х годов было известно, что метилирование ДНК имеет тенденцию к общему ухудшению с возрастом. Но только с секвенированием человеческого генома в конце девяностых годов и разработкой специальных «чипов», которые могли бы измерять метилирование в десятках или сотнях тысяч мест по всему геному, стало возможно получить более глубокое понимание метилирования. Оказалось, что эпигенетика знает, сколько нам лет, даже лучше, чем мы сами.

Стив Хорват, математик, ставший биологом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, очень хотел узнать, можно ли использовать паттерны метилирования ДНК, чтобы получить какое-либо представление о старении. К сожалению, в то время очень мало людей интересовалось эпигенетикой и старением, но у Хорвата был козырь в рукаве: давняя традиция в геномике делала данные свободно доступными. Благодаря тому, что чипы метилирования были дешевыми и легкодоступными, существовали тысячи эпигенетических наборов данных, готовых к исследованию, рассматривающему совершенно другие вещи.

Хорват прочесал их, взяв те, что удовлетворяли одному простому критерию: экспериментаторы отметили возраст пациента, у которого было измерено метилирование.

Это выглядит нелепо, даже задним числом. 8000 образцов, которые он использовал в первой работе, были получены из совершенно разных исследований, рассматривающих все – от питания до аутизма, от преэклампсии до рака, из разных лабораторий с различными протоколами и практиками, а также из разных мест в организме: крови, почек, мышц – более тридцати различных тканей и типов клеток в целом. Как можно надеяться найти что-то в этом стоге разрозненных данных?

Он изучил десятки тысяч образцов метилирования и нашел всего 353, которых вместе было достаточно, чтобы предсказать чей-то возраст. С этой сравнительно небольшой горсткой данных предсказания были пугающе точными. Корреляция между предсказанным «эпигенетическим» и фактическим возрастом была 0.96 – где 0 означало бы, что они совершенно не связаны, а 1 – связаны идеально. Это невероятные результаты: использование длины теломер для прогнозирования возраста, например, дало меньше 0,5. Если бы ваш эпигенетический возраст измерялся часами метилирования Хорвата, он, вероятно, отличался бы от хронологического менее чем на четыре года.

Этот уровень точности был настолько диковинным, что работа Хорвата была отклонена. Рецензенты просто отказывались верить, что эти нелепые часы, построенные на куче информации, собранной из онлайновых баз данных, сузившихся до крошечного числа сайтов о метилировании, могут делать такие точные предсказания в любой ткани тела. Хорвату даже удалось опубликовать статью, хотя позже он сказал репортеру, что ему самому трудно поверить в результаты, пока они не будут независимо проверены другими исследователями.

Изучениеметилирования ДНК в контексте старения дало поразительные результаты: возможность предсказать скорость старения с точностью до 96 %.

Следующим шагом было изучение людей, эпигенетический возраст которых отличается от хронологического. Допустим, вам на самом деле было 50 лет, но ваш эпигенетический возраст составлял 53 года, и вам сказали бы, что эпигенетическое «опережение возраста» составляет три года. Многочисленные исследования показали, что эпигенетическое опережение возраста – это плохая новость: люди с эпигенетическим возрастом старше своих лет умирают раньше. К счастью, верно и обратное. Можно быть биологически моложе своего календарного возраста, а значит, быть здоровее и подвергаться меньшему риску смерти.

Пугающая точность эпигенетических часов либо предполагает, что эпигенетические изменения служат причиной старения, либо, по крайней мере, что они являются окном, через которое можно взглянуть, как наши тела биологически стареют со временем.

5. Накопление стареющих клеток

Когда вы смотрите в зеркало каждое утро, то, за исключением странного свежего прыща, ваше лицо, вероятно, выглядит почти так же, как и накануне. Но зеркало лжет: наш относительно постоянный внешний вид изо дня в день опровергает микроскопическое смятение под кожей и во всем теле. Цифры выглядят устрашающе: сотни миллиардов клеток умирают каждый день. К счастью, вы едва замечаете это. Во-первых, у вас есть общая сумма около 40 триллионов клеток, что означает, что число жертв составляют крошечную долю от общего количества. И, во-вторых, умирающие клетки постоянно заменяются. Весь этот процесс известен как клеточный оборот, и его бесперебойная работа является неотъемлемой частью жизни долгоживущего многоклеточного организма.

Самый чистый конец жизни клетки – это процесс апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, о котором мы говорили выше. Набор молекулярных сдержек и противовесов всегда следит за тем, как ведет себя отдельная клетка. И, если что-то кажется неправильным, запускает тщательно отлаженный каскад самоуничтожения. Подавляющее большинство хрупких клеток действительно идут на достойное дело для тела и умирают по сигналу, но некоторые клетки сохраняются. Они остаются, больше не делясь, – старые зомби-клетки, которые отказываются совершать суицид, известны как стареющие клетки.

Это состояние было открыто в 1961 году молодым ученым по имени Леонард Хейфлик. Он заметил нечто странное, когда выращивал клетки в чашке Петри: старые клетки заметно отличались от молодых и, казалось, после определенного момента перестали делиться. Этот феномен был назван «реплицирующим старением»: клетки перестают делиться, потому что уже делились слишком много раз. Количественная оценка этого явления теперь носит имя ученого: число раз, которое клетка может делиться, прежде чем стать стареющей, известно как предел Хейфлика.

Эксперименты Хейфлика опровергли полувековую догму, согласно которой клетки бессмертны вне грязных границ тела. Таким образом, возник очевидный вопрос: способствует ли старение клеток старению организмов, которые они составляют? Стареем ли мы потому, что после определенного количества делений клетки теряют способность к репликации? Спустя три десятилетия после работы Хейфлика обнаружили, что признак, с которым мы уже встречались, – критически короткие теломеры – является основной причиной реплицирующего старения. Также выяснилось, что существует больше причин клеточного старения. Один из ключевых факторов – повреждение ДНК и мутации. Это происходит, если в ДНК клетки достаточно ошибок, особенно в определенных генах, которые подвергают ее риску стать раковой. Клетки также могут стать стареющими, когда их подвергают химическому или биологическому стрессу, который может служить аналогичной цели. Стресс может вызвать повреждение клеток, которое, опять же, может стать первым шагом на пути к раку.

Таким образом, клеточное старение существует как противоопухолевый механизм. Учитывая, что рак – это болезнь, вызванная клетками, которые делятся бесконтрольно, превращение предраковой клетки в стареющую, которая больше не может делиться, – безопасный способ погасить искру, прежде чем она вспыхнет и превратится в пожар, вызывав опухоль. Есть предраковые мутации? Потенциально канцерогенный уровень стресса? Или просто клетка делилась подозрительно много раз? Лучше уж пусть она станет стареющей, чтобы быть в безопасности. Однако просто состариться и остаться на месте недостаточно. Стареющая клетка больше не выполняет функцию молодой функционирующей клетки в ткани, в которой она оказалась. Итак, шаг второй, став старой, – позвать на помощь.

Стареющие клетки делают это, выделяя воспалительные молекулы, предупреждающие иммунную систему об их присутствии, требуя удаления. Это означает, что иммунная клетка, выполняющая функцию поиска и уничтожения, будет привлечена молекулярным шумом и поглотит стареющую клетку, избавив тело от проблемы. Это молекулярное размахивание флагом известно как SASP – «секреторный фенотип, связанный со старением» (секреторный, потому что клетки выделяют эти молекулы, а фенотип – биологический термин, означающий атрибут или поведение).

Как ни странно, именно этот призыв о помощи дает клеткам возможность вызывать такие повреждения в организме. Если SASP действительно привлекает внимание проходящей мимо иммунной клетки и обеспечивает быстрое удаление стареющей клетки, все хорошо. Но, если клетка выживает и продолжает выделять воспалительные химические вещества, это может эффективно ускорить старение всего организма. Оценки количества стареющих клеток у старых животных показывают, что их довольно мало. Только несколько процентов клеток становятся стареющими даже у очень старых животных или людей. Кажется, этого недостаточно, чтобы вызвать проблемы, непосредственно снижая функцию тканей, но воспалительные молекулы SASP могут позволить горстке клеток действовать как пресловутая ложка дегтя. Соответственно, кажется, что даже малого числа таких клеток хватает, чтобы вызывать проблемы. Одно исследование показало, что инъекции всего 500 000 стареющих клеток молодым мышам – около 0,01 % от их общего количества клеток – было достаточно, чтобы вызвать физические нарушения.

Когда вы молоды с небольшим количеством стареющих клеток, спорадически образующихся по всему телу, в основном с ними справляется иммунная система. Однако по мере того, как вы становитесь старше, различные процессы заставляют количество этих клеток расти как снежный ком. Во-первых, усиливается образование стареющих клеток. С возрастом клетки успевают поделиться слишком много раз, накопить больше повреждений ДНК и существуют в более неприветливой среде стареющего организма. Одновременно ослабевающая иммунная система в меньшей степени способна найти и уничтожить раздувающуюся популяцию стареющих клеток. И, по иронии судьбы, SASP фактически может привести к еще большему распространению стареющих клеток, загоняя организм в смертельный порочный круг.

Результатом этого снежного кома является повышенный риск развития многих заболеваний. Стареющие клетки – это дымящийся пистолет, часто обнаруживаемый подозрительно близко к возрастным заболеваниям. Свита стареющих клеток сопровождает опухоли при раке; болезни сердца, почек и печени; мозг людей с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезненные, отекшие суставы остеоартрита; катаракту, которая затуманивает хрусталики глаз, когда мы становимся старше; и возрастное снижение мышечной массы, известное как саркопения.

Список заболеваний, в которых клеточное старение, по-видимому, играет определенную роль, велик и растет по мере того, как биогеронтологи проявляют все больший интерес к этим зомби-клеткам. По-видимому, существует серьезный эволюционный компромисс. Призрак рака настолько смертоносен для многоклеточных организмов, что эволюция готова подвергнуть нас риску болезней и ухудшения состояния в старости, просто чтобы сделать так, что мы не заболеем раком в молодости. Это классический случай антагонистической плейотропии и сильный претендент на причину старения. Малое количество этих клеток, которые, вероятно, находятся в равновесии, полезно для молодых, большее число вредно для старых. И, видимо, они ответственны за многочисленные заболевания.

6. Борьба за власть: неисправные митохондрии

Внутри клеток бродят стада из тысяч крошечных полуавтономных животных, называемых митохондриями. С их помощью клетки вырабатывают энергию, и поэтому их часто называют «энергетическим центром клетки». Так часто, что это не просто клише, а уже даже немного избито – называть митохондрии так. Учитывая центральную роль энергии в жизнедеятельности, вероятно, нет ничего удивительного в том, что митохондрии также вовлечены в процесс старения.

Митохондрии чрезвычайно странные. Их часто изображают как популяцию в значительной степени независимых бобовидных объектов, но все гораздо сложнее. Теперь мы знаем, что они часто подвергаются «слиянию» и «делению», объединяясь во что угодно: от небольших групп до иногда одной мегамитохондрии, которая висит, как паутина, на внутренней части клетки, а в других случаях распадается, чтобы идти собственным путем. Они также являются единственной частью клетки вне ядра, которая имеет собственную ДНК, хранящуюся в десяти отдельных круговых хромосомах на митохондрию.

Митохондрии с возрастом меняются весьма существенно. В клетках более старых животных их, как правило, меньше, и они производят меньше энергии. Это снижение числа митохондрий связано с риском развития заболеваний и смерти. Люди с наименьшим количеством митохондриальной ДНК в клетках (которая используется в качестве оценки числа митохондрий), скорее всего, будут дряхлыми и подвергаться риску смерти на 50 % больше, чем те, у кого их больше. Как и ДНК в ядре клетки, с возрастом у животных и людей увеличивается количество мутаций в митохондриальной ДНК. Есть также специфичный для митохондрий тип аутофагии, известный как – вы правильно догадались – митофагия. Эффективность этого процесса ухудшается с возрастом, а это означает, что становится больше поврежденных митохондрий.

Что касается специфических возрастных заболеваний, то митохондриальные отпечатки обнаруживаются в частях тела с высоким расходом энергии. Мышцы – это одна ткань, которая сжигает огромное количество калорий: повреждение митохондрий является частью процесса, который с возрастом приводит к потере мышечной массы и силы. Они также имеют решающее значение для мозга: несмотря на то, что этот орган составляет всего 2 % веса, мозг потребляет около 20 % энергии. Это означает, что его митохондрии всегда работают на полную мощность, и, соответственно, сломанные клетки этого типа играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Митохондрия – этоэнергетический центр клетки. Именно она заставляет нас дышать, двигаться и радоваться жизни. И да, она напрямую участвует в процессе старения.

В лаборатории мышей разводили с особыми митохондриальными дефектами, которые вызывают изменения, кажущиеся, по крайней мере на первый взгляд, ускоренным старением. У мышей – «митохондриальных мутантов» ген, необходимый для копирования митохондриальной ДНК, был изменен таким образом, что больше не выполнял «коррекцию», то есть не проверял правильность сделанной копии. Так что у грызунов накапливалось множество мутаций в митохондриальной ДНК. Они испытывали преждевременное поседение и выпадение волос, потерю слуха, проблемы с сердцем и сокращение продолжительности жизни. В другом эксперименте были выведены мыши с мутацией, которая уменьшала количество митохондрий, и ее можно было включать и выключать, давая животным препарат, а затем отменяя его. Активация мутации путем введения препарата вызывала у них утолщение меха, морщинистость кожи, выпадение волос и вялость, как у старых мышей. Прекращение приема препарата и предоставление нескольких недель на восстановление приводило к исчезновению морщин и возвращало их мех к состоянию, не отличимому от того, как он выглядит у сородичей без мутации.

Первой теорией, которая непосредственно вовлекала митохондрии в процесс старения, была свободнорадикальная митохондриальная теория старения. Поскольку митохондрии вырабатывают энергию, они постоянно имеют дело с высокореактивными химическими веществами, особенно с кислородом. Если митохондрия слегка пошатнет невероятно сложную химическую реакцию, лежащую в основе безопасного производства энергии, то может создать свободный радикал. Это высокореактивное химическое вещество, способное вызвать хаос в клетке, повреждая белки, ДНК и любые другие критически важные молекулы, с которыми сталкивается. Три наиболее биологически важных свободных радикала – это OH, NO и ONOO-: с такими названиями они, несомненно, являются главными подозреваемыми в причинении клеточного ущерба.

Теперь мы знаем, что простая идея митохондриальных свободных радикалов как биохимических берсерков[38], ускоряющих старение, является чрезмерным упрощением. Если бы старение сводилось к неправильному управлению свободными радикалами, то эффективный эксперимент состоял бы в том, чтобы увеличить у животных встроенную защиту от них и наблюдать, как удлиняется продолжительность жизни. Мыши, генетически модифицированные таким образом, чтобы иметь дополнительные копии антисвободнорадикальных генов, живут не дольше обычных особей. Хуже того, противоположное тоже не имеет никакого значения: в эксперименте с червями ученые удалили все пять антисвободнорадикальных генов, называемых генами SOD. И черви пострадали от значительного усиления повреждения свободными радикалами, но их продолжительность жизни не изменилась.

Недавние исследования показали, что свободные радикалы являются частью обширного молекулярного словаря, который клетки используют для общения и регулирования поведения. Они говорят клеткам, когда расти и останавливаться в развитии, и управляют такими процессами, как апоптоз и старение клеток. Иммунные клетки используют их как оружие, подавляя вторгающиеся бактерии атакой свободных радикалов. Жизнь имеет дело со свободными радикалами буквально миллиарды лет. Если оглянуться назад, становится очевидно: предположение, что эволюция оставит наши клетки на их милость, – это упрощение.

Новое, более тонкое понимание свободных радикалов не позволяет им получить полное оправдание. Они все еще могут повредить основные биологические молекулы, и кажется маловероятным, что это буквально не имеет никакого эффекта. Митохондрии играют центральную роль в процессах от роста до гибели клеток, и, как мы видели, их поведение меняется с возрастом. Таким образом, митохондрии играют ключевую роль в процессе старения.

7. Неисправность системы клеточных сигналов

По всему телу клетки постоянно общаются, бесконечно обмениваясь молекулярными сообщениями с соседними клетками или теми, что находятся в другой части организма. Эта химическая телекоммуникационная сеть оказывает огромное влияние на физиологию: от половых гормонов до сна, роста и координации работы иммунной системы. Все эти эффекты вместе известны как система клеточных сигналов – и, конечно, с возрастом и тут начинают возникать неисправности.

Растущая дисфункция системы клеточных сигналов – одна одной из причин, по которой старение происходит сразу после десятилетий, проведенных в целом в хорошем состоянии здоровья. Поскольку эти сигналы распространяются по всему телу, рассеиваются в крови, то могут синхронизировать вредные эффекты в тканях. Хуже того, это порочный круг – по мере того как состояние клеток ухудшается, портится работа постаревшей системы клеточных сигналов, поэтому химические вещества, которые они выделяют, ухудшают ситуацию еще больше. Этот негативный кумулятивный эффект способствует экспоненциальному увеличению риска смерти в пожилом возрасте.

Одно из главных изменений сигналов в стареющем теле происходит из-за процесса, к которому мы будем неоднократно возвращаться в этой книге, известному как воспаление. Воспаление – это первая линия защиты организма от инфекции и травмы, которая часто приводит к тому, что в месте повреждения возникает отек. Воспалительный ответ – это молекулярный эквивалент вспышки болезни, призывающий клетки иммунной системы броситься в бой с захватчиками или начать заживление раны. В молодости нормальный процесс воспаления жизненно важен для избавления от инфекции и борьбы с травмами.

В пожилом возрасте воспалительная реакция может застопориться на слишком высоком уровне готовности, известном как «хроническое воспаление», что на самом деле подпитывает процесс старения.

Этот процесс постепенного усиления воспаления с возрастом настолько распространен, что его окрестили «воспалительным старением». Вы можете увидеть это в результатах анализа крови: концентрация С-реактивного белка, уровень которого врачи часто измеряют, чтобы проверить, есть ли у вас инфекция, и интерлейкина-6, еще одной молекулы, используемой для сигнальных путей иммунной системы, как известно, увеличивается с возрастом. Не только это, но и наличие высоких значений воспалительных маркеров в данном возрасте коррелирует с риском развития многих заболеваний, связанных со старением, с которыми мы уже очень хорошо знакомы: рака, болезней сердца, деменции и так далее. По-видимому, большинство возрастных изменений так или иначе усугубляются воспалением.

Причины такого постепенного нарастания воспаления многообразны. Мы уже обсуждали один источник этой спиральной деградации системы клеточных сигналов: стареющие клетки и токсичный SASP. Некоторые компоненты SASP – это именно те иммунореализующие молекулы, что способствуют общему состоянию повышенной готовности, а уровень тревоги возрастает с неуклонным накоплением стареющих клеток в процессе взросления. Есть также возрастные повреждения, такие как окисленные, гликированные или иным образом разрушенные белки, которые мы обсуждали. Как и в случае со стареющими клетками, работа иммунной системы состоит в том, чтобы избавиться от этих поврежденных молекул. В конце концов, по мере того как их становится все больше, по всему телу постоянно раздается низкий гул криков о помощи. Есть также персистирующие инфекции, которые организм может держать под контролем, но никогда полностью не искоренит (подробнее об этом в ближайшее время). Опять же, это приводит к постоянному низкоуровневому фону иммунной гиперактивности с пагубными результатами.

У пациентовс хроническими воспалительными заболеваниями часто развивается инсулинорезистентность.

Когда дело доходит до системы клеточных сигналов, существует также тесная связь между реакцией организма на пищу и вредными химическими сигналами, связанными со старостью. Это известно как нерегулируемое восприятие питательных веществ, потому что тела теряют способность воспринимать питательные вещества и адекватно реагировать на их присутствие. И ключевыми экспериментами, лежащими в основе этого, являются исследования пищевого ограничения, с которым мы познакомились в предыдущей главе. Отчасти это связано с инсулинорезистентностью – предвестником диабета: состоянием, когда тело не реагирует должным образом на гормон инсулин, который программирует клетки вытягивать сахар из крови и хранить его для последующего использования. Мы все сейчас живем в среде с легким доступом к еде или напиткам, включая множество очень сладких продуктов. Из-за этого многие из нас подвержены риску развития диабета, особенно с возрастом[39]. У людей с инсулинорезистентностью или диабетом инсулин становится гормоном, который кричит «Волк[40]!». И, даже если вырабатывается больше инсулина, его призыв к оружию остается без внимания. Мышечные, жировые и печеночные клетки, которые обычно связывают сахар, игнорируют сигнал инсулина и оставляют глюкозу в крови, где она может нанести вред.

Однако диабет вызван не только чрезмерным потреблением сахара и высоким уровнем инсулина. Как иначе объяснить продолжающееся распространение заболевания, если не все мы с возрастом превращаемся в сладкоежек? Теперь известно, что инсулинорезистентность и диабет также обусловлены воспалением. Один из факторов, связывающих их, состоит в том, что у пациентов с тяжелыми инфекциями часто быстро развивается инсулинорезистентность и сопутствующий ей заоблачный уровень сахара в крови из-за массивной воспалительной реакции, которая направлена на борьбу с инфекцией. При старении хроническое воспаление вызывает аналогичный процесс в замедленном темпе.

Помимо воспаления и нерегулируемого потребления питательных веществ, в организме есть множество иных сигналов, которые со временем возникают и затухают. Они включают в себя другие гормоны, такие как окситоцин, «факторы роста», которые указывают клеткам, когда пролиферировать и строить ткани, а когда останавливаться, и сообщения в бутылке, известной как экзосомы, в которых клетки посылают маленькие послания как соседям, так и клеткам по всему телу. Из-за широкого диапазона изменений всех этих типов сигналов с возрастом эти молекулы-мессенджеры начинают играют важную роль в процессе старения.

8. Реакция кишечника: изменения микробиоты

Триллионы микроорганизмов – бактерий, грибков и вирусов – живут внутри и на вас прямо сейчас. Эти микроорганизмы, путешествующие автостопом, в совокупности известны как микробиота, и они обитают на коже, во рту и в своем излюбленном месте – кишечнике. Микробиота в настоящее время является популярной темой исследований, потому что эти микробы оказались гораздо важнее, чем просто пассивные попутчики. Они помогают расщеплять пищу, работают, чтобы защищать нас от инфекций, и даже, что удивительно, разговаривают с нашей иммунной системой и помогают ей. Оценки их количества различны (не в последнюю очередь в зависимости от того, как давно вы в последний раз ходили в туалет – поскольку большинство из них живут в толстом кишечнике, опорожнение может уменьшить популяцию микробов на целую треть). Но считается, что количество микробных клеток в кишечнике примерно такое же, как число клеток тела. Учитывая их огромное количество, возможно, неудивительно, что они могут оказывать значительное влияние на здоровье.

Одна из общих тем исследований микробиоты заключается в том, что разнообразие, по-видимому, играет важную роль. Богатая, разнообразная популяция кишечной микробиоты – это полезно. Когда вы молоды, разнообразное семейство микробов в кишечнике помогает переваривать определенные компоненты пищи, подавляет инвазионные[41] бактерии, такие как те, которые вызывают пищевое отравление, и дружелюбно общается с вашей иммунной системой. Когда вы становитесь старше, или если у вас есть хроническое заболевание, такое как синдром раздраженного кишечника, диабет, рак толстой кишки или даже деменция, в кишечнике может присутствовать меньше видов микробов, а часто они еще и более агрессивные. Направление причинно-следственной связи здесь не совсем ясно. Дело может быть в том, что потеря разнообразия вызвана плохим здоровьем либо неправильным питанием или что изменение кишечной микробиоты в худшую сторону негативно влияет на организм в целом. Поскольку это биология, вполне вероятно, что действуют обе закономерности.

Считается, что один из механизмов, с помощью которого дисбаланс микробиоты влияет на процесс старения, заключается в том, что он вызывает хроническое воспаление. По мере того как разнообразие ослабевает и более агрессивные микробы начинают брать верх, иммунная система приходит в состояние повышенной готовности, чтобы держать эти потенциально инфекционные организмы под контролем. Также считается, что слизистая оболочка кишечника с возрастом становится более проницаемой, что обусловлено как другими признаками старения, оказывающими влияние на клетки, выстилающие их, так и изменением микробиоты. Дырки в стенках позволяют нескольким симбиотическим микроорганизмам, микробным токсинам или недопереваренным кусочкам пищи проникать в кровоток, что снова повышает постоянный уровень иммунной активности, усугубляя воспаление.

Как и процесс старения сам по себе, увеличение возраста связано с другими факторами, которые приводят к изменениям в микробиоте. Состояние микробиоты сильно зависит от рациона, так как микробы эффективно расщепляют то, что мы едим. Рацион пожилых людей часто существенно меняется, иногда по тривиальным причинам, например потому, что становится все труднее есть фрукты из-за потери зубов. Это прекрасный простой пример того, почему так важно лечить весь процесс старения, а не заниматься отдельными проблемами. Лучшее стоматологическое лечение не только помогает с проблемами с зубами, но и оказывает влияние на питание, которое само по себе имеет более широкое воздействие. Пожилым людям также назначают больше антибиотиков, способных разрушать микробиоту одновременно с избавлением от бактерий, вызывающих болезнь. Внешняя среда также оказывает некоторое влияние на состояние кишечных микроорганизмов, и у пожилых людей, живущих в учреждениях долговременного ухода, часто наблюдается другой спектр видов, чем у тех, кто все еще остается дома.

Несмотря на эту сложность, нам удалось построить «микробиомные часы», которые, подобно эпигенетическим, с которыми мы недавно познакомились, могут определять возраст человека с точностью до четырех лет, основываясь на относительных пропорциях различных микроорганизмов в кишечнике. Есть также данные исследований на животных, что в пожилом возрасте могут возникнуть проблемы с микробиотой. В одном исследовании брали молодых и старых мышей без собственной микробиоты и помещали их в клетки с другими особями, также молодыми или старыми. Мыши, живущие вместе, обмениваются кишечными бактериями с помощью копрофагии – научного эвфемизма для поедания какашек друг друга. И мыши, лишенные микробиоты, таким образом, переняли микроорганизмы своих товарищей по клетке. У тех, кто проглотил бактерии старых мышей, наблюдалось увеличение проницаемости кишечника, что приводило к повышению уровня воспаления во всем теле. Это подтверждало гипотезу о том, что плохие старые микробы активно ухудшают здоровье в пожилом возрасте.

Микробиота наиболее чувствительна в этом списке признаков старения. В настоящее время нет обширной литературы о влиянии бактерий в зависимости от возраста, но изучение микробиомной экологии организма – это развивающаяся дисциплина, поэтому мы не можем ожидать, что уже обладаем всеми ответами. Она также феноменально сложна, включает в себя быстро развивающуюся экосистему из тысяч видов бактерий, грибков и вирусов, взаимодействующих друг с другом, рационом и окружающей средой, кишечником и иммунной системой. А это означает, что выяснение конкретных деталей может занять некоторое время. Однако благодаря стремительному развитию исследований микробиоты за последнее десятилетие мы можем ожидать, что в ближайшие несколько лет узнаем гораздо больше о ней и ее влиянии на старение.

9. Клеточное истощение

Вероятно, нет ничего удивительного в том, что, осажденный признаками старения, которые мы встречали до сих пор, человек с возрастом начинает терять клетки. А те, что выживают, становятся изношенными и менее способными выполнять свою работу должным образом. Общее название для этих процессов – клеточное истощение, и оно влияет на многие популяции клеток в тканях и органах по всему телу.

Стволовые клетки – это тип клеток, истощение которых обсуждается чаще всего, потому что их работа заключается в том, чтобы пополнять запасы организма, когда другие клетки изнашиваются. Поэтому, если они сами истощаются, это плохая новость. Стволовые клетки имеют особое значение в тех местах, где высок клеточный оборот. Например, гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) находятся в костном мозге и неустанно работают над обновлением различных клеток, составляющих кровь. Вместе они отвечают за производство 200 миллиардов красных кровяных телец (эритроцитов), несущих кислород, и еще миллиарда иммунных клеток и тромбоцитов которые используются для свертывания крови, каждый день.

С возрастом ГСК становятся менее эффективными в пополнении рядов клеток крови. Это связано с несколькими факторами, которые мы уже обсуждали, включая повреждение ДНК и мутации, эпигенетические изменения, проблемы с аутофагией и изменения в сигналах от клеток. Ирония заключается в том, что все эти изменения фактически увеличивают количество ГСК в целом, отчасти потому, что эти факторы слегка смещают их в сторону деления, в результате чего появляются две стволовые клетки, таким образом увеличивая собственную популяцию, вместо стволовой клетки и предшественника клеток крови.

Помимо того, что стволовые клетки производят слишком много себе подобных и недостаточно клеток того типа, который должны пополнять, с возрастом они также могут начать производить разные типы клеток в неправильном соотношении. Один из примеров – мезенхимальные стволовые клетки (МСК). Это группа стволовых клеток, потомство которых включает в себя формирующие кость клетки (остеобласты), соединяющие между собой ткани клетки хрящей, мышечные клетки и разновидность жировых клеток, обнаруженных в костном мозге. С возрастом МСК теряют вкус к формированию остеобластов, в то же время желая превращаться в жировые клетки. Это означает, что в костном мозге становится меньше силовой матрицы из белков и минералов, которые накапливают в себе остеобласты, и больше жира. Более толстые кости становятся слабее, и этот процесс способствует остеопорозу – возрастному ослаблению костей, которое особенно остро проявляется у женщин после менопаузы. Это ослабляет скелет, что часто является проблемой без явных признаков, пока вы не окажетесь в больнице с серьезным переломом. Ослабление костей также может привести ко многим крошечным переломам, которые остаются незамеченными. Повторяющиеся компрессионные переломы, раздавливающие кости позвоночника, являются одной из причин, по которой с возрастом мы становимся ниже. Именно поэтому серьезные проблемы – от миллионов сломанных бедер до бесчисленных потерянных сантиметров роста – могут быть частично объяснены изменением предпочтений определенного вида стволовых клеток.

Снижение эффективности стволовых клеток оказывает сильное воздействие на весь организм. Еще одна проблема, которую мы можем списать на это, – ухудшение обоняния и потеря чувства вкуса по мере того, как мы становимся старше. Запахи улавливаются специальной группой клеток мозга, называемых обонятельными нейронами, которые частично выступают в носовую полости.

С возрастомлюди начинают терять обоняние и чувство вкуса – это неизбежные признаки старения.

Крошечные волоскоподобные структуры, покрытые рецепторами, пробуют молекулы, дрейфующие в носу, и посылают сигналы в мозг с новостями о том, что они обнаружили. Поскольку для того, чтобы функционировать, нужно находиться в контакте с внешним миром, они живут в необычно травмирующей для нейрона среде, осаждаемые токсинами и микробами извне, а не надежно защищенные внутри черепа. Следовательно, эти клетки умирают относительно часто и полагаются на стволовые клетки, которые должны заменить их. Стволовые клетки обонятельных нейронов начинают ослабевать по мере того, как мы становимся старше. Все большее их количество бездействует, и в отличие от ГСК они, похоже, развивают преимущество для деления на дочерние клетки, не являющиеся стволовыми, а это означает, что пул замен сокращается. Таким образом, по мере того как запахи исчезают, а вкус пищи становится уже не таким, как раньше, происходит истощение стволовых клеток.

Хотя стволовые клетки – это группа, истощение которой рассматривается чаще всего, старение также очевидно в тканях, которые медленно заменяют свои клетки. Такие ткани, как кровь, кожа и кишечник, известны как обновляемые ткани (renewal tissues), потому что они постоянно заменяются. Если стволовые клетки кишечника делятся раз в неделю, то стволовые клетки печени – раз в год. Некоторые ткани, такие как сердечная мышца и многие части мозга, могут вообще не обновляться. Вот почему, когда клетки сердца умирают после сердечного приступа или клетки мозга теряются после инсульта, повреждение часто бывает необратимым.

Именно с помощью этого тонко настроенного механизма потеря клеток в старости повреждает еще одно чувство – слух. Мы слышим, когда звук направляется по слуховому проходу к внутреннему уху, где крошечные волосковые клетки улавливают вибрации и посылают сигналы в мозг о том, что это за звук. К сожалению, громкие звуки, токсины и просто старение могут повредить эти волосковые клетки, и мы не можем их заменить. Пожилые люди особенно сильно теряют способность слышать высокие ноты, а общая потеря чувствительности на всех частотах снижает способность четко различать звуки и понимать речь.

Это пагубно сказывается на жизни пожилых людей. Неспособность слышать вызывает широкий спектр проблем: от социальной изоляции (представьте, что вы не можете слышать, что говорят все за обеденным столом) до крайней опасности (вообразите, что вы переходите дорогу, не слыша движения). За это ответственна потеря клеток без замены. Она также оказывает косвенное воздействие, поскольку потеря сенсорной стимуляции подвергает людей с потерей слуха большему риску развития деменции. Современные методы лечения также являются хрестоматийными примерами попыток замазать проблему, а не лечить первопричину. Слуховые аппараты просто делают звуки громче, позволяя атрофированным ушам их различать. К сожалению, неизбирательное усиление громкости не обладает тонкостью нашей тщательно развитой слуховой системы. А это означает, что при их использовании часто бывает трудно сосредоточиться на отдельном голосе в шумной среде.

Таким образом, потеря определенного количества или эффективности стволовых и других типов клеток во всем теле ответственна за некоторые медленные процессы старения и специфические заболевания. Она, вероятно, будет вызвана многими признаками, которые мы уже обсуждали, но это достаточно серьезная проблема, чтобы выделять ее как отдельную отличительную черту.

10. Брешь в обороне: нарушение работы иммунной системы

Как мы только что видели, конечным результатом всего, начиная от мутаций и заканчивая проблемами в системе сигналов, является то, что клетки начинают умирать или работать со сбоями.

Последняя стадия дегенерации – это проблемы с органами и системами, возникающие из-за этих неисправных составных частей. От мозга до крови, костей и кишечника каждый аспект физиологии с возрастом меняется к худшему. Многие из них образуют порочные круги, как мы уже видели на примере с хроническим воспалением. Изменяющиеся условия в организме заставляют органы работать по-другому, часто пытаясь компенсировать это, что отдаляет наши тела от относительной стабильности, которой они наслаждались в молодости. Дисфункция и пагубные попытки адаптации имеют особенно плачевные последствия для иммунной системы.

Наиболее очевидным следствием снижения эффективности иммунной системы в пожилом возрасте становится то, что она хуже защищает от инфекционных заболеваний. Эта потеря оборонного потенциала очевидна из статистики: учитывая миллиард с небольшим людей, живущих в странах с высоким уровнем дохода, где широко доступны вакцины и антибиотики, инфекционные заболевания по-прежнему являются причиной значительных 6 процентов смертей. Огромный успех в области гигиены и современной медицины не полностью избавил нас от бремени инфекционных заболеваний, но облегчил его.

Благодаря снижению смертности в детском и молодом возрасте многие из нас теперь живут достаточно долго, чтобы испытать на себе снижение иммунитета в результате старения. И более 90 процентов смертей от инфекционных заболеваний приходится на людей старше 60 лет. Значительный дополнительный риск для пожилых людей со стороны инфекционных заболеваний был выявлен пандемией коронавируса. Число госпитализаций и смертей среди пожилых людей значительно выше. Хотя смерть от гриппа или COVID-19 сама по себе не является старением, массово повышающийся с возрастом риск означает, что старение несет окончательную ответственность за большинство этих смертей.

Хуже всего то, что ключевой инструмент современной медицины – вакцинация – менее эффективен для пожилых людей, потому что вакцины полагаются на силу иммунной системы, а она с возрастом слабеет. По сути, давая иммунным клеткам скрытое представление о потенциальной болезни, вакцины позволяют им узнать, на что обращать внимание. К сожалению, по мере старения иммунной системы реакция на вакцины также ослабевает.

Это не значит, что не стоит делать ежегодную прививку от гриппа, если вы становитесь старше – совсем наоборот. Поскольку риск серьезных осложнений или смерти от гриппа намного выше, чем в молодости, общий защитный эффект вакцины выше, несмотря на снижение иммунного ответа. Если вы молоды, то, вероятно, стоит сделать ее в любом случае, потому что грипп действительно довольно неприятная болезнь. А также это поможет защитить ваших старших друзей и родственников.

Некоторые из причин такого снижения иммунитета – это другие признаки старения, с которыми мы уже встречались. Одним из ключевых процессов является потеря клеток в небольшом органе под названием тимус, или вилочковая железа, которая находится сразу за грудиной и перед сердцем. Тимус – это тренировочная площадка для Т-клеток (собственно, их тимусное происхождение и дало им такое название), одного из двух ключевых типов иммунных клеток, которые формируют «адаптивную», или приобретенную, часть иммунной системы, способную приспосабливаться к новым угрозам[42]. Адаптивная иммунная система также может учиться: как только она отбивается от определенной угрозы, победоносные Т-клетки могут трансформироваться в Т-клетки памяти, готовые снова ринуться в бой, если те же самые микробы вернутся. Учитывая, насколько полезны Т-клетки, вы можете удивиться, узнав, что ваша академия Т-клеток уже почти исчезла, если только вы не читаете эту книгу в довольно раннем возрасте. Тимус достигает пика производительности в возрасте одного года, и с этого момента его активность идет на спад, сокращаясь вдвое каждые 15 лет. Она наполовину исчезает к подростковому возрасту, на 75 процентов – к 30 годам, и от нее почти ничего не остается после 60 лет. Этот акт исчезновения известен как «возрастная инволюция тимуса», при этом ранее функциональная ткань вилочковой железы превращается в жир.

Хотя это может показаться нелепым, на самом деле этот процесс кажется преднамеренным. Эволюционное обоснование разрушения собственной защиты состоит в том, что производство новых Т-клеток обходится дорого. И, как мы знаем, часто лучше направить энергию на размножение, чем обеспечивать собственное выживание в старости. Если бы вы были человеком, живущим в доисторические времена, возможно, в небольшой группе, не способной передвигаться дальше, чем могло бы пройти ваше племя, вполне вероятно, что к 20 годам вы столкнулись бы с большинством микробов, с которыми вам когда-либо придется бороться. Благодаря этому вы можете сэкономить много энергии, производя меньше новых рекрутов с течением времени и больше полагаясь на Т-клетки памяти, чтобы обеспечить свою безопасность. Это классический случай антагонистической плейотропии и теории одноразовой сомы, когда высвобождение ресурсов для размножения в раннем взрослом возрасте в итоге оборачивается проблемами в конце жизни – особенно сегодня, когда мы живем на десятилетия дольше в мире с большим количеством социальных связей и постоянным воздействием новых инфекций.

Свозрастом иммунитет к новым заболеваниям падает. Этот процесс обусловлен тем, что в далеком прошлом уже к 20 годам человек встречался со всеми возможными видами вирусов.

Т-клетки памяти могут сохраняться десятилетиями, и, если их старый враг вернется, они будут самыми высокопролиферирующими[43] клетками в организме. Горстка клеток памяти может делиться, чтобы сформировать многомиллионную армию клонов. Это ставит сами клетки в невероятно напряженное положение. Повреждение ДНК и укороченные теломеры из-за многократного деления могут привести к повреждению клеток и старению иммунных клеток, что ослабляет защиту организма.

Иммунная система также страдает от собственных специфических форм старения. Самое странное, что она может стареть от тех самых инфекций, с которыми борется. Постоянные ошибки могут привести к иммунной одержимости, которая подрывает ее способность противостоять новым угрозам. Главный из них – цитомегаловирус (ЦМВ), родственник генитального герпеса и ветряной оспы. Большинство людей заражаются ЦМВ в какой-то момент жизни, и те, кто инфицирован, никогда полностью не избавляются от вируса. С возрастом Т-клетки, специализирующиеся на борьбе с ЦМВ, могут занимать до трети иммунной памяти, оставляя меньше места в хранилище, которое можно использовать, чтобы научиться справляться с новыми инфекциями.

И хотя иммунная система больше всего известна тем, что распознает внешние угрозы, она также играет решающую роль в том, чтобы держать под контролем угрозы внутренние. Мы уже видели, как иммунная система ищет и уничтожает стареющие клетки и что ее дисфункция в пожилом возрасте может быть как причиной их роста, так и усугубляться их вкладом в хроническое воспаление. Иммунные клетки также ищут рак – пытаются поймать клетки, которые собирают набор генетических изменений, необходимых для формирования опухоли, но тем не менее избежали старения или апоптоза. Более высокая распространенность рака в пожилом возрасте частично объясняется ослаблением иммунной системы. Поскольку ее функция с возрастом снижается, зарождающиеся опухоли получают больше времени для бесконтрольного роста.

Другая возрастная проблема, происхождение которой можно проследить до иммунной системы, – это сердечно-сосудистое заболевание, которое вы, возможно, не ожидаете тут увидеть. Мы так много слышим о холестерине и сердечных заболеваниях, что вы можете представить себе, что артерии заблокированы жирными отложениями самого холестерина, но на самом деле все гораздо сложнее. «Бляшки», ответственные за сердечные приступы и многое другое, – это не просто полоски сала, а кладбища иммунных клеток, которые умерли после насыщения холестерином. Этот процесс известен как атеросклероз.

Холестерин, как правило, пользуется дурной славой, потому что его избыток в крови может создать угрозу развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на это, на самом деле это важная молекула в организме, используемая, среди прочего, для построения клеточных мембран – мешков, которые удерживает содержимое клетки. Проблема в том, что холестерин часто застревает в артериальной стенке и запускает цепочку событий, способных вас убить.

Начало бляшке обычно дает небольшая безобидная травма. Поднимается тревога[44], и иммунные клетки с кровью спешат на помощь, поглощая все, что вызывает проблему, чтобы освободить место для ремонта. Часто поглощается именно холестерин. Во-первых, макрофаги (буквально «большие пожиратели», тип непривередливых иммунных клеток, поедающих «плохую пищу[45]») довольно эффективны в очистке от холестерина. К сожалению, однако, вскоре они перегружаются холестерином и перестают с ним справляться. Хуже того, холестерин может вступать в реакцию с кислородом и сахарами, точно так же, как окисленные и гликированные белки, которые мы рассматривали, и макрофаги не могут справиться с этими модифицированными версиями. Это означает, что они начинают накапливать, а не перерабатывать холестерин, и собирают его в жировые шарики, называемые липидными каплями.

Это первая стадия атеросклероза. Набухшие, дисфункциональные макрофаги под микроскопом похожи на пену, что дает им название «пенные клетки». В конце концов пенная партия может подавить нормальные макрофаги, что приводит к тому, что они совершают клеточное самоубийство. Угадайте, кто приходит, чтобы разобраться с ситуацией? Скапливается еще больше макрофагов.

Конечно, поскольку обломки и мертвые клетки содержат тот же поврежденный холестерин, который прикончил предыдущих макрофагов, у нового отряда по очистке просто нет шансов. В результате он тоже погибает, создавая порочный круг. По мере того как все больше макрофагов появляются и умирают, оставляя все больший пул поврежденного холестерина и мертвых клеток, то, что было микроскопическим повреждением внутри артерии, становится видимым как «жировые прожилки».

Первые жировые прожилки появляются в артериях в детстве или подростковом возрасте, но обычно проходят десятилетия, прежде чем они становятся серьезной угрозой. Много лет спустя полноценная атеросклеротическая бляшка представляет собой невероятно сложную структуру. В ее основе лежит огромная масса мертвых макрофагов и холестерина, удерживаемых на месте другими типами клеток, которые буквально пытаются захватить контроль над всем.

Эта огромная масса создает выпуклость в артериальной стенке, которая может сузить внутреннюю часть сосуда, затрудняя кровоток. Это плохо само по себе, но обычно не вызывает проблем, пока почти весь кровеносный сосуд не закупорится. Если подобное произойдет, и это особенно важный сосуд, то могут возникнуть серьезные проблемы. Закупорка одной из артерий, снабжающих сердце, например, может значительно уменьшить поступление кислорода и привести к болям в груди и одышке. Атеросклеротические бляшки, сужающие артерии, которые снабжают пенис кровью, могут вызвать эректильную дисфункцию, нарушая прилив крови, необходимый для достижения и поддержания эрекции.

Наихудший сценарий – разрыв бляшки: это приводит к тому, что ее полутвердое содержимое попадает в кровоток, где может быстро перемещаться по организму, полностью закупоривая мелкие сосуды. Если это произойдет в артерии, питающей сердце, это вызовет сердечный приступ, или инфаркт – полное прекращение питания кислородом части сердечной мышцы. Инфаркт часто сопровождается болью в груди, одышкой и (оправданным) чувством непреодолимого страха. Как, вероятно, очевидно, пострадавшего следует немедленно доставить в больницу. Если закупорка будет устранена достаточно быстро, часть пораженного участка сердечной мышцы может быть спасена. Повреждение почти наверняка ослабит сердце, и, учитывая чрезвычайно медленный оборот клеток в сердечной мышце, о котором мы упоминали, оно вряд ли когда-нибудь полностью пройдет.

Еще одно особенно неудачное место для бляшки – мозг. Закупоренный сосуд здесь вызывает ишемический инсульт – инсульт, возникающий в результате прекращения питания кислородом части мозговой ткани. Если заблокированный сосуд большой, это может вызвать немедленные последствия, такие как слабость мышц лица или рук, потеря способности говорить, нарушение зрения или головокружение. Любой человек с этими симптомами должен как можно быстрее попасть в больницу. Если это меньший по диаметру сосуд, то последствия могут быть недостаточно значительными, чтобы их заметить. Но в течение нескольких лет или десятилетия могут накапливаться десятки мини-инсультов, снижающих мозговую активность и ухудшающих память в целом. Это состояние известно как сосудистая деменция. Инсульт – это серийный убийца, ответственный примерно за 10 % смертей в мире. Даже не убив, инсульт может сделать человека инвалидом, с трудом двигающимся, говорящим и понимающим или частично слепым. Сосудистая деменция также является серьезным и широко распространенным заболеванием. Менее печально известная двоюродная сестра болезни Альцгеймера является второй по распространенности формой деменции, составляющей примерно 20 % случаев подобных заболеваний.

Неспособность иммунной системы справиться с поврежденным холестерином, когда он очищает стенки кровеносных сосудов, вызывает множество проблем. В зависимости от того, где вы живете, сердечные приступы и инсульты, вызванные атеросклеротическими бляшками, стоят примерно за одной из пяти смертей. Невероятно, что эта единственная, смутно видимая драма в артериях конкурирует с раком за звание самого смертоносного процесса в человеческой биологии.

Фиксация признаков старения

Мы уже познакомились с десятью признаками старения. Ничто в организме, от ДНК до белков, от клеток до целых систем, не остается незатронутым разрушительным воздействием времени. Так что мы совершили экскурсию по большей части биологии. Однако, хотя вас можно было бы простить за то, что вы испугались этого списка, на самом деле кажется невероятным, что он такой короткий.

Человеческое тело содержит около ста органов, сотни различных видов клеток, и существуют тысячи возрастных заболеваний в зависимости от того, как подсчитывать их количество. И все же мы можем разделить злодеев, стоящих за старением, всего на десять категорий. Благодаря этому в теории мы могли бы справиться со многими, возможно, большинством изменений и болезней, которые связаны со старением, разработав гораздо меньшее количество методов лечения, чем требует нынешний подход к медицине, нацеленный на каждую болезнь в отдельности. И мы можем начать делать это прямо сейчас.

Вместо того чтобы заниматься сотнями видов рака и находить отдельные методы лечения для каждого из них, мы могли бы попытаться справиться с повреждением ДНК, лежащим в основе всех этих заболеваний, со стареющими клетками и хроническим воспалением, которые усугубляют все процессы, и с ослабленной иммунной защитой, которую все они должны преодолеть, и в первую очередь уменьшить шансы заболеть раком.

Вы, возможно, заметили, что я обсуждал только два из трех критериев признаков старения: что с возрастом ситуация ухудшается, и что усиление признака ускоряет старение. Это потому, что в следующей части книги мы рассмотрим, как мы можем их исправить. Это не просто гипотетическое упражнение: самое интересное, что идеи для решения всех этих проблем находятся на разных стадиях развития – от лабораторных до клинических испытаний на людях.

Во второй части мы рассмотрим, как человечество может превратить эти признаки в лечение, сделав первые шаги к достижению пренебрежимого старения. Мы рассмотрим методы терапии, которые в настоящее время представляем, основываясь на уничтожении каждого из этих признаков или делая их нерелевантными. Вторая часть разделена на четыре главы, они будут посвящены борьбе с накоплением вредных веществ, обновлению клеток, которые сломаны или потеряны, восстановлению того, что повреждено или вышло из строя, и, наконец, перепрограммированию биологии, чтобы замедлить или обратить старение вспять.

Теперь, когда вы знаете, почему мы стареем, я хочу показать вам, как можно остановить этот процесс.

Учитывая, что старение – это многогранный процесс, его лечение потребует структурно-комплексного подхода. Если только мы не раскроем какую-то более глубокую первопричину старения или не окажется, что только один или несколько признаков, которые мы рассмотрели в предыдущей главе, ответственны за большинство возрастных проблем, в последующей практике вполне могут быть разработаны десятки методов лечения. В следующих нескольких главах рассматривается, как мы могли бы взаимодействовать с каждым аспектом процесса старения, используя методы лечения, которые варьируют от гипотетических в настоящее время до почти готовых к применению.

Я разделил лечение на четыре свободные категории, каждой из них посвящена отдельная глава. Первый, пожалуй, самый интуитивно понятный способ – удаление вредных веществ, которые накапливаются с возрастом. Некоторые из признаков старения – это просто вещества, накапливающиеся в теле по мере того, как мы становимся старше, и продолжают вызывать болезни и дисфункции в старости. Таким образом, нужно придумать способы избавиться от них.

Есть три признака, которые следуют этой схеме: старые, стареющие клетки, число которых медленно увеличивается с возрастом; дефектные белки и другой мусор, остающийся внутри клеток и медленно заставляет их работать менее эффективно; и неправильно сформированные белки, называемые амилоидами, которые накапливаются как внутри, так и между клетками и постепенно вызывают проблемы от сердечной недостаточности до деменции. Наиболее очевидный способ решения этих проблем – устранение их источника.

Мы начнем с того, что, вероятно, является самым сильным претендентом на первое омолаживающее лечение, которое можно внедрить в реальную клиническую практику: удаление стареющих клеток.

Удаление стареющих клеток

Как мы видели в предыдущей главе, стареющие клетки медленно накапливаются в тканях по мере старения. Старение происходит с клетками, чьи теломеры слишком коротки, которые слишком сильно повредили свою ДНК или просто находятся на катастрофическом уровне клеточного стресса. В результате они ударяют по тормозам и перестают делиться из соображений безопасности. Это, вероятно, лучше, чем альтернатива, которая могла бы привести к раку. Но такое состояние далеко не доброкачественно: клетка выделяет молекулы, вызывающие хроническое воспаление по всему телу и могут превратить близлежащие клетки в стареющие или, по иронии судьбы, раковые. Стареющие клетки отравляют организм. Если иммунная система их быстро не удаляет, это ухудшает как их окружение, так и состояние организма в целом.

Это показывает, что стареющие клетки удовлетворяют двум критериям признаков старения: они накапливаются с возрастом, и их присутствие ускоряет процесс старения. Есть только одна дополнительная улика, необходимая для того, чтобы завершить дело против них: улучшает ли избавление от них общую ситуацию?

Первое доказательство этого было опубликовано учеными, работающими в клинике Мэйо в США, в 2011 году. Это было экспериментальное подтверждение концепции, что означает, что оно было нереалистичным в нескольких важных отношениях. Во-первых, исследователи использовали мышей, выведенных с генетическим дефектом, который заставляет их стареть быстрее известных как мыши BubR1, поэтому полученные результаты не обязательно можно будет повторить на нормальных животных. Во-вторых, эти мыши были еще сильнее генетически модифицированы и получили дополнительный ген, который заставлял стареющие клетки совершать самоубийство при активации определенным препаратом. Поскольку ни у нормальных мышей, ни у пациентов-людей нет этого важнейшего преимущества, полученного путем генной инженерии, у них не будет никакой реакции на препарат. Вы можете глотать сколько угодно этого эликсира жизни, и он не будет иметь абсолютно никакого эффекта.

Но результаты были ясны. Первое, что нужно было проверить, – было ли у мышей меньше стареющих клеток после введения препарата, что и было выявлено. Гораздо более интересно, что они также показали улучшение ряда аспектов преждевременного старения, обычно испытываемого этим типом мышей. У них были более развитые мышцы, и они могли дольше бегать в колесе. У них было больше жира под кожей (одна из причин провисания кожи у старых мышей, как и у пожилых людей, – потеря этого так называемого подкожного жира), а катаракта развивалась позже, чем обычно. И, к черту тщательные биологические измерения, – они просто выглядели великолепно: с пухлыми, здоровыми телами и блестящей густой шерстью рядом со своими горбатыми товарищами, которым не давали препарат и от которых остались только кожа да кости.

Единственное, что не улучшилось, – это общая продолжительность жизни. Это потому, что, даже при влиянии на телосложение, внешний вид и качество жизни, инвалидность, вызванная стареющими клетками, не является тикающей бомбой, которая в конечном итоге обрывает жизнь мыши BubR1. Вместо этого эта несчастная порода грызунов умирает от сердечной недостаточности, на которую не сильно влияет присутствие стареющих клеток. Тем не менее это исследование стало важной вехой – первой демонстрацией того, что удаление стареющих клеток у животного облегчает бремя возрастных заболеваний и дисфункций.

Однако этот результат не был верным. Те оговорки, которые мы упомянули, – что исследование было проведено на генетически модифицированных, быстро стареющих мышах, – означают, что эта работа привлекла внимание только нескольких ученых, занимающихся исключительно стареющими клетками. Результаты были бы гораздо более убедительными, если бы эксперимент проводился на нормальных мышах. Исследование, опубликованное в 2015 году той же группой ученых из клиники Мэйо, решило эту проблему. Была разработана хитроумная комбинация лекарств, которая воздействует непосредственно на стареющие клетки обычных немодифицированных мышей.

Стратегия состояла в том, чтобы найти лекарство, которое подтолкнет клетки к самоубийству. Оказывается, стареющие клетки глубоко амбивалентны относительно своего собственного дальнейшего существования. С одной стороны, они находятся на последнем издыхании из-за повреждения или стресса и действительно очень хотят умереть, из-за чего активируют многие гены, способствующие программируемой гибели клеток – апоптозу. С другой стороны, они одновременно активируют гены, которые сдерживают этот процесс, чтобы сохранить свою жизнь. Поддержание состояния старения – это постоянная борьба между противоположными силами жизни и смерти. Может быть, удастся найти лекарство, которое подавит механизмы, предотвращающие самоубийство клеток, и позволит выйти из тупика, приведя их к смерти?

Команда определила 46 препаратов-кандидатов, которые известны тем, что взаимодействуют с генами, предотвращающими самоубийство, и, проверив их все на способность убивать стареющие клетки, определила двух победителей: лекарство от рака, используемое в химиотерапии, называемое дазатинибом, и флаванол кверцетин, который содержится во фруктах и овощах и иногда принимается в качестве пищевой добавки. При совместном использовании они были еще более эффективны, уничтожая стареющие клетки в различных тканях тела, оставляя невредимыми невинные клетки-свидетели. Это означает, что коктейль «дазатиниб + кверцетин» (Д + К) команды клиники Мэйо был первым в истории сенолитиком – препаратом, который вызывает лизис (биологический термин для распада) стареющих клеток.

Последним шагом было введение Д + К старым мышам. Результаты оказались впечатляющими: введение старым мышам этих препаратов в основном делает их биологически моложе. В исследовании 2015 года этот коктейль ввели 24-месячным мышам (что эквивалентно примерно 70 человеческим годам), и были выявлены улучшение функции сердца и большая гибкость кровеносных сосудов. Лавина последующих работ была направлена на изучение эффектов Д + К во многих других местах: было показано, что убийство стареющих клеток у мышей улучшает состояние при атеросклерозе, болезни Альцгеймера, диабете, остеопорозе, болезнях легких и жировой болезни печени, а также улучшает регенерацию сердечных клеток в возрасте. Это помогает старым мышам бегать дольше и быстрее, увеличивает силу и позволяет им дольше висеть на проволоке[46]. Этот список, несомненно, устареет к тому времени, когда вы его прочтете. Клеточное старение и сенолитики – теперь невероятно популярные темы, и постоянно раскрываются новые роли этих зомби-клеток, часто путем простого процесса их удаления и наблюдения за тем, как улучшается ситуация.

Многие исследования сосредоточены на отдельных заболеваниях, потому что быстрее показать кратковременные изменения в определенной части тела, чем посмотреть на продолжительность периода жизни в состоянии здоровья и продолжительность жизни в целом. Но исследование 2018 года показало, что Д + К также имеет глобальный эффект. Повторное применение, начатое в 24 месяца, помогло мышам прожить еще шесть месяцев по сравнению с 4,5 месяца без препарата. Несмотря на то что лечение было начато очень поздно, удлинение жизни было эквивалентно пяти или десяти дополнительным годам у людей. Критически важно, что это дополнительное время не было проведено в состоянии гериатрической дисфункции. Скорее, старение было отложено. В посмертных исследованиях группа мышей, получавших препарат, и те, кто умер в более молодом возрасте без него, выглядели очень похожими. Комбинация Д + К не просто задержала одно заболевание и таким образом продлила продолжительность жизни, а замедлила или частично обратила вспять процесс старения в целом.

Если начинать лечение раньше, то сенолитики могут иметь еще больший потенциал. В исследовании 2016 года использовалась генетическая модификация старой школы, активируемая лекарственными препаратами, но на этот раз этот ген был введен нормальным мышам, а не носителям мутации BubR1. Введение активирующего клеточный суицид препарата в 12 месяцев, то есть в среднем возрасте для мышей, замедляло развитие рака и катаракты, улучшало функции сердца и почек и даже делало грызунов более любопытными в новых условиях, чем контрольная группа, не получавшая препарат. Оно также увеличило среднюю продолжительность жизни на 25 процентов.

Учитывая диапазон контекстов, в которых, как было показано, сенолитические препараты оказались эффективными, а также тот факт, что они увеличивают продолжительность жизни в целом, стареющие клетки, несомненно, являются главными игроками в процессе старения – и избавление от них будет ключом к его лечению. Следующий шаг – заставить сенолитики работать при применении на людях. Эксперименты уже начались.

Вклинике Мэйо впервые разработали препарат, убивающий стареющие клетки и не трогающий остальные. Мыши на нем удвоили свою продолжительность жизни.

Результаты первого клинического испытания на людях были опубликованы в начале 2019 года. Это небольшое исследование безопасности использования Д + К у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), заболеванием, при котором легочная ткань сильно рубцуется. Считается, что ИЛФ в значительной степени управляется стареющими клетками, и было показано, что Д + К у мышей улучшает состояние при этом заболевании. Это был ранний пробный эксперимент, в основном связанный с проверкой того, что схема Д + К безопасна для использования на людях, и в нем приняли участие всего 14 человек. Результаты были положительными: лекарства казались безопасными, и было даже небольшое улучшение физических показателей, измеряемое тем, как далеко и с какой скоростью пациенты могли ходить и как быстро вставать со стула. Еще предстоит провести много работы, прежде чем пациенты с ИЛФ начнут принимать сенолитические препараты, но это неплохое начало.

В то время как ученые из клиники Мэйо продолжают исследовать Д + К, другие делают успехи с собственными сенолитическими препаратами. Дальше всех, вероятно, продвинулась компания Unity Biotechnology с двумя препаратами, известными под загадочными названиями UBX0101 и UBX1967, нацеленными на колени пациентов с остеоартрозом и глаза тех, кто страдает от возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Это может выглядеть как довольно случайные цели для начала приема лекарств, которые не рассматривают значительную часть процесса старения, но в этом есть логика. Во-первых, лучше начать с заболеваний, при которых есть определенные подозрения на вовлечение стареющих клеток, где симптомы ясны и последствия можно заметить относительно быстро. Также лучше начать с лечения людей, у которых уже есть неприятные заболевания. Неизбежные побочные эффекты более приемлемы, если ваши легкие уже находятся в плохом состоянии из-за неизлечимого заболевания, в противовес тому, если нежелательные последствия появятся у в остальном здорового человека среднего возраста. Наконец, колени и глаза удобны тем, что они представляют собой небольшие мешочки с жидкостью. Можно ввести туда лекарство и ожидать, что только минимальное количество просочится в остальной организм, уменьшая вероятность побочных эффектов. Кроме того, есть и более жестокие моменты: глаза хороши тем, что у вас есть резерв – другой глаз дает возможность проводить экспериментальный контроль и действует как страховой полис на случай, если что-то пойдет совсем не так.

Скорость прогресса в разработке сенолитиков головокружительна. Переход от первого исследования для подтверждения концепции на мышах в 2011 году к первым испытаниям на людях, начавшийся в 2018 году, является невероятно быстрым по медицинским стандартам. Если все будет хорошо, вполне вероятно, что в ближайшие несколько лет мы увидим первые сенолитики в реальной клинической практике. Первоначально они будут применяться для лечения конкретных заболеваний, – ИЛФ, артрита и так далее – и только пациенты с симптомами будут получать препараты. Постепенно, если они окажутся безопасными и эффективными, мы должны будем расширить их применение. Испытания профилактических сенолитиков, назначаемых людям с заболеваниями на очень ранних стадиях или, возможно, вообще без заболеваний, постепенно охватывают все более и более широкий спектр возрастных заболеваний.

Помимо продолжения испытаний на людях, еще многое предстоит сделать в разработке новых сенолитиков. Например, комбинация Д + К убивает около трети стареющих клеток у мышей. Насколько более мощными мог бы быть эффект, если бы схема уничтожила 50 или 80 процентов? Кроме того, различные подходы работают более или менее хорошо в применении к разным тканям. Например, дазатиниб лучше, чем другой сенолитик, называемый навитоклаксом, убивает клетки-предшественники жира, в то время как активированный препаратом ген, вызывающий самоубийство стареющих клеток, лучше очищает ткани сердца и почек, чем печени и кишечника. Парадоксально, но это может быть хорошей новостью. Это показывает, что первые процедуры не должны быть идеальными, чтобы иметь значительный положительный эффект. Продолжительность жизни и здоровье могут быть улучшены частичным и неидеальным вмешательством – с возможностью больших улучшений по мере того, как мы будем успешнее избавляться от этих клеток более комплексно, в большем количестве тканей организма.

Ключевой вопрос здесь стоит прямо перед нами: если стареющие клетки так вредны, а избавление от них так полезно для здоровья мышей и человека, то почему они вообще существуют? Почему клетки, вызывающие старение, просто не подвергаются апоптозу и не исчезают без следа? Ответ заключается в том, что есть некоторые места, где стареющие клетки – это больше, чем просто паршивые овцы, отравляющие местную среду.

Один из примеров – это развитие плода. Иногда, когда мы растем в утробе матери, эволюция строит определенную структуру в теле, избирательно убивая клетки. Иногда это происходит путем апоптоза – чаще всего руки и ноги растут как странные перепончатые лапы, и именно запрограммированная гибель клеток между развивающимися пальцами разделяет пальцы рук и ног. Только за последние несколько лет мы обнаружили, что вместо этого иногда используется старение. Это может быть связано с тем, что развитие – это строго организованный процесс, и клетки, передающие химические сообщения друг другу, являются ключом к его успеху. Все эти молекулы, выделяемые SASP, могут быть важными, переходными сигналами для соседних клеток, прежде чем стареющие клетки будут уничтожены иммунной системой.

Когда мы становимся взрослыми, стареющие клетки продолжают играть еще одну важную роль помимо профилактики рака: они участвуют в заживлении ран. Скажем, вы получаете порез на коже: травма приводит в движение невероятно сложный каскад клеточных и молекулярных воздействий. Соседние клетки стареют и используют SASP во благо, а не во зло: провоспалительные молекулы призывают на помощь иммунную систему, чтобы убрать беспорядок и отразить любых наглых захватчиков, пытающихся проникнуть через брешь. А другие химические вещества в SASP поощряют разрушение поврежденных структур и рост новых, чтобы исправить ситуацию как можно быстрее. (Именно эти прорастающие компоненты SASP могут помочь превратить соседей стареющих клеток в раковые.)

Учитывая эти два примера, «старение» на самом деле – не самое лучшее название для этих клеток: оно подразумевает, что они стары, изношены, бесполезны, что является признаком конца жизни как отдельных клеток, так и организма. Это совершенно справедливо, учитывая, как они были обнаружены, достигнув предела роста после слишком большого количества делений в чашке Петри. Тем не менее SASP – это про-рост, исцеляющий бальзам в правильном контексте, обращенный не к концу жизни, а к ее началу. Возможно даже, что поздняя противоопухолевая функция стареющих клеток является запоздалой мыслью, случаем эволюции, выбирающей клеточное состояние, первоначальная цель которого заключалась в развитии, чтобы уменьшить риск развития рака с возрастом.

Существует риск, что удаление стареющих клеток в некоторых тканях может иметь непреднамеренные побочные эффекты. Некоторые клеточные популяции могут быть настолько малы, что стареющие прихлебатели неоптимальны, но тем не менее необходимы для поддержания функции. Один нюанс может быть связан с нейронами: если нейрон стареет, но тем не менее это неотъемлемая часть памяти или функции мозга, которую вы предпочитаете сохранить, возможно, лучше спасти его, а не добивать.

Есть несколько других подходов к работе со стареющими клетками, к которым мы могли бы обратиться при применении в тканях, где они действуют неидеально, но тем не менее необходимы. Во-первых, мы могли бы искать лекарства, которые оставляют клетку в состоянии старения, но подавляют SASP, тем самым уменьшая наносимый вред, эти препараты были названы сеноморфиками. Во-вторых, мы могли бы попытаться уговорить стареющие клетки вернуться назад и снова превратить их в нормальные. Это может быть достигнуто путем эпигенетического перепрограммирования, которое мы обсудим более подробно в Главе 8.

В конце концов идеальным результатом было бы посещение блестящей клиники каждые шесть месяцев или несколько лет для обследования, не более необычного, чем визит к зубному врачу или окулисту. Там проведут несколько быстрых анализов, чтобы установить величину нагрузки на стареющие клетки в разных частях тела и оптимизировать дозировку различных лекарств, чтобы нацелить их на каждый орган. Вам назначат несколько таблеток или сделают пару инъекций. Затем, возможно, вы останетесь там на несколько часов, чтобы медики проверили, все ли в порядке, прежде чем отправиться домой с конкретными инструкциями и тюбиком лосьона, который ускоряет процесс заживления, если вы порежетесь в ближайшие несколько дней. Из того факта, что продолжительность жизни человека в развитых странах приближается к 80 годам, мы знаем, что накопилось достаточно стареющих клеток, чтобы оказать разрушительное воздействие на организм, поэтому нечастое лечение действительно кажется правдоподобным. У мышей положительный эффект сенолитиков продолжался в течение нескольких месяцев после однократной дозы. Таким образом, возможно, у людей период между процедурами может быть таким же или даже дольше.

Сенолитики – препараты, убивающиестареющие клетки, показали прекрасные результаты: у них нет побочных эффектов, а продолжительность жизни увеличивается.

По крайней мере сейчас трудно переоценить значение успеха сенолитиков. Стареющие клетки – основной фактор старения, характерный для многих тканей организма и вовлеченный во все большее число разнообразных заболеваний. Результаты на мышах показывают, что удаление этих клеток может повысить как продолжительность, так и качество жизни без каких-либо очевидных побочных эффектов. Если мы сможем заставить сенолитики работать на людях, это откроет целый ряд новых терапевтических возможностей для лечения заболеваний. Это также даст нам неопровержимое доказательство принципа, лежащего в основе биогеронтологии: вмешательство в процесс старения может принести плоды для жизни и здоровья. Ни один врач никогда не напишет в свидетельстве о смерти: «Перегружен стареющими клетками». Они относятся к принципиально иной категории заболеваний, чем те, на которых мы зацикливаемся в современной медицине. Это скорее причина, чем следствие, связанное со многими, а может быть, и с большинством болезней, которыми мы страдаем в старости. Совершенно независимо от самих лекарств идея профилактических сенолитиков – универсального защитного лечения для всех, даже здоровых людей, – закладывает концептуальную основу для медицинской революции.

Все это означает, что сенолитик вполне может быть первым настоящим омолаживающим средством, которое вы попробуете.

Повторное изобретение вторичной переработки: модернизация аутофагии

Мы видели, что снижение интенсивности аутофагии – процесса «самоедства» в клеточной рециркуляции, который избавляет от разрушенных белков, поврежденных митохондрий и многого другого, вероятно, является центральным в процессе старения. Аутофагия – это собственный способ организма избавиться от мусора, а можем ли мы воспользоваться этой естественной системой, чтобы сохранить клетки в первозданном состоянии?

Учитывая, что пищевое ограничение активизирует аутофагию, потребление значительно меньшего количества пищи может быть одним из подходов к активации процесса и замедлению собственно старения. Однако было бы еще лучше, если бы мы могли найти какой-то способ имитировать биологические эффекты ограничительной диеты, но с меньшим количеством утомительного воздержания. «Миметики[47] ПО» – это препараты, которые активируют многие из тех же механизмов, что и само ПО (включая аутофагию), но без необходимости есть меньше.

История миметиков ПО началась более полувека назад, в ноябре 1964 года, когда канадское военно-морское судно «Кейп Скотт» покинуло порт в Канаде, направляясь на остров Пасхи. Остров Пасхи – одно из самых отдаленных населенных мест на Земле, расположенное далеко в Тихом океане, примерно в 3500 километрах от побережья Чили. Называющийся Рапануи на местном полинезийском языке, он больше всего известен монолитными моаи, гигантскими человекоподобными каменными статуями с огромными головами. В соответствии с планами чилийского правительства построить международный аэропорт, нарушив многовековую почти полную изоляцию, на судне «Кейп Скотт» находилась экспедиционная группа из 38 человек. Ее задачей было научно описать первозданную окружающую среду острова и его 949 коренных жителей, прежде чем все это будет потеряно навсегда.

Экспедиция была насыщена событиями до такой степени, что почти полностью провалилась. В то время Рапануи был чилийской колонией, и появление «Кейп Скотта» совпало с хаотичной, но бескровной революцией: островитяне взяли в заложники единственный бульдозер на острове, Чили направило 40 морских пехотинцев для устранения беспорядков, и в какой-то момент лидер повстанцев Альфонсо Рапу был вынужден укрыться в лагере ученых и сбежал, переодевшись в женскую одежду. Вскоре после этого революция увенчалась успехом, и он был избран мэром острова.

Однако среди хаоса происходили тщательные научные исследования Рапануи и его обитателей. Из 17 000 собранных образцов, медицинских записей и рентгеновских снимков самой значительной оказалась скромная пробирка с почвой. Образец был привезен в Канаду и четыре года спустя передан исследовательской группе, заинтересованной в поиске новых лекарств в химических веществах, производимых бактериями.

Работа была кропотливой: бактерии выделяли из почвы, выращивали на пластинках питательного агарового геля, затем культивировали с целым рядом тестовых микроорганизмов, таких как другие бактерии и грибки, чтобы проверить действие антибиотиков[48]. Один штамм, Streptomyces hygroscopicus, был смертельно эффективен, когда его помещали рядом с Candida, дрожжами, вызывающими молочницу. Ученые выделили химическое вещество, ответственное за уничтожение грибка, и назвали его рапамицином в честь Рапануи.

Рапамицин оказался не просто противогрибковым средством. Дальнейшие исследования показали, что он является мощным иммунодепрессантом[49], а также останавливает размножение клеток. Хотя воздействие на иммунную систему положило конец его короткой карьере в качестве потенциального противогрибкового антибиотика, эти два открытия были гораздо более значительными. Подавление иммунитета жизненно важно для того, чтобы предотвратить отторжение трансплантированных органов, и его способность останавливать пролиферацию клеток была немедленно признана потенциальным новым методом лечения рака. Однако после многих лет многообещающих исследований из рапамицина все еще не получили эффективный препарат. И, как гром среди ясного неба, фармацевтическая компания Ayerst, которая вела передовые разработки в этой сфере, закрыла программу в 1982 году в рамках реструктуризации.

Ученый Сурен Сегал был ошеломлен. Убежденный в том, что этот препарат может привести к революции в медицине, он тайком пронес несколько флаконов производящих рапамицин бактерий домой и спрятал их в морозилке, написав на них предупреждение «НЕ ЕСТЬ!». Там они оставались в течение пяти лет, пережив переезд (с морозильной камерой, заклеенной скотчем и полной сухого льда). В итоге ученому удалось убедить начальство позволить ему разморозить микроорганизмы и провести исследования рапамицина еще раз.

Вы, вероятно, уже поняли, что рапамицин – это не просто иммунодепрессант и противораковый препарат (хотя Сегал был прав, и теперь лекарство разрешено для использования и в том, и в другом качестве). Его самым большим вкладом в здоровье человека может быть омолаживающее воздействие. И если вы однажды примете рапамицин или одно из его производных, чтобы предотвратить старость, вам придется благодарить эту нелепую цепь событий. Решение чилийского правительства построить аэропорт на острове Пасхи в 1960-х годах уже спасло миллионы жизней. И если препарат будет бороться против старения, оно может спасти еще миллиарды.

Ученые, пытавшиеся выяснить, как на самом деле работает рапамицин, обнаружили, что он взаимодействует с белком, который был назван в честь препарата «мишень рапамицина», или TOR (англ. target of rapamycin). TOR является связующим звеном в клеточном метаболизме, критически важным для некоторых из самых фундаментальных процессов в жизни. Особый вариант TOR, обнаруженный у людей и мышей, известен как mTOR, и оба они работают в основном одинаково. Они чувствуют уровни сахара, аминокислот, кислорода и инсулина и дают инструкции другим белкам в клетке на основе того, что находят.

Рапамицин воздействует на одну из форм mTOR, называемую mTORC1, так, что она не может сигнализировать остальной части клетки, когда вокруг много пищи. Это эффективно вызывает короткое замыкание в процессе обнаружения питательных веществ, обманывая клетку, которая теперь думает, что пищи мало, даже если это не так. В высоких дозах это может полностью остановить клеточный рост; в более низких дозах рапамицин может уменьшать активность TOR, снижая скорость роста и стимулируя аутофагию.

В результате рапамицин действует очень похоже на ПО и, как и меньшее потребление пищи, увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух. Основываясь как на общем механизме, так и на этих доказательствах, полученных благодаря изучению простых модельных организмов, в 2006 году ученые решили провести строгое исследование рапамицина на мышах наряду с несколькими другими антивозрастными вмешательствами.

Однако с рапамицином все всегда не так просто. Они намеревались начать лечение мышей в возрасте четырех месяцев, но потребовалось больше года, чтобы разработать метод использования рапамицина, чтобы он мог пережить как процесс приготовления пищи, так и путешествие через желудок грызуна. К этому времени мышам было уже 20 месяцев – примерно 60 человеческих лет. Казалось вероятным, что любой эффект будет резко уменьшен, если вмешательство было начато так поздно: был ли вообще смысл проводить эксперимент?

Рапамицинстал первым препаратом, который показал свою эффективность в борьбе со старением даже при введении в позднем возрасте.

Опасения оказались напрасными, и результаты исследования стали неожиданностью для всех. Они продемонстрировали нечто поистине замечательное: рапамицин действует, даже когда его вводят уже старым мышам. Продолжительность жизни этих грызунов была в среднем на 10 % больше, чем у их нелеченных сверстников. Это был настоящий прорыв: не только первая в истории демонстрация того, что препарат может увеличить продолжительность жизни млекопитающих, но и, совершенно случайно и еще более впечатляюще, свидетельство того, что он работает, даже если его начинают применять в позднем возрасте. Последующие исследования подтвердили то, что к настоящему времени станет совершенно привычным. Эти более долгоживущие мыши не страдали старческой дряхлостью, а оставались молодыми дольше с меньшим количеством болезней и менее тяжелыми формами возрастных заболеваний. Рапамицин замедляет гибель клеток и улучшает когнитивные функции в мозге грызунов с мышиными моделями[50] болезней Паркинсона и Альцгеймера, а также улучшает функционирование артерий у грызунов с диабетом, вероятно, стимулируя аутофагию.

Это впечатляющее доказательство принципа работы миметиков ПО. После запутанной истории, перенесшей нас с тихоокеанского острова в домашний морозильник, а потом к нескольким мышам, которые непреднамеренно состарились, у нас есть результат, буквально взывающий к применению препарата на человеке. Даже если применять его в позднем возрасте, рапамицин может увеличить продолжительность жизни, в том числе ее здоровой части. К сожалению, проблема заключается в побочных эффектах. Рапамицин – это препарат с лазерным наведением, с высокой точностью нацеленный на mTOR. Но mTOR – это цель с огромным тактическим значением, командный центр клетки, и его уничтожение имеет драматические последствия.

Во-первых, учитывая, что рапамицин впервые применялся у пациентов в качестве иммунодепрессанта, неудивительно, что он может подавлять иммунную систему и увеличивать риск заражения инфекциями. И нет смысла стареть медленнее, если вы просто умрете от гриппа. Препарат также предрасполагает тех, кто его принимает, к диабету, что делает его обоюдоострым мечом: откладывая такие болезни, как рак и сердечно-сосудистые заболевания, он одновременно выдвигает вперед еще одного предвестника возрастных изменений. Кроме того, есть еще более странные вещи: выпадение волос, язвы во рту, замедленное заживление ран, боли в суставах и проблемы с фертильностью у мужчин (одно исследование на мышах показало, что рапамицин уменьшил размер их яичек на 80 процентов!). Таким образом, это скорее полезный препарат для пациентов, нуждающихся в трансплантации, и больных раком. Но людям без каких-либо ранее существовавших заболеваний вряд ли стоит идти на этот риск ради возможности скромного снижения скорости старения.

Тем не менее новые методы лечения в нашем антивозрастном арсенале все же могут стать результатом этой экспедиции на остров Пасхи. Во-первых, подобные побочные эффекты наблюдаются при гораздо более высоких дозах рапамицина, чем те, что необходимы для его использования в качестве омолаживающего препарата. На самом деле некоторые из них даже полностью исчезают, когда его дают в более низких дозах. Вопреки очевидному, в то время как высокая доза рапамицина подавляет иммунную систему, низкая доза не угнетает ее менее значительно, как вы могли бы ожидать, а напротив, кажется, даже повышает ее активность.

Кроме того, когда фармакологи получают новое лекарство, они часто пытаются изменить его свойства, и рапамицин не стал исключением: он является родителем семейства производных, известных как рапалоги. Эксперименты на мышах с различными рапалогами, принимаемыми с разными интервалами и в разных дозах, показывают, что можно сохранить преимущества при одновременном снижении побочных эффектов.

Работа с рапамицином и пищевым ограничением в целом также вдохновила на поиск других миметиков ПО, некоторые из которых проходят клинические испытания. Один из них – метформин, препарат, используемый с 1950-х годов для лечения диабета. Вскоре в США начнется испытание метформина на здоровых пожилых добровольцах. И это первое в истории исследование препарата, изучающее действие лекарства на весь процесс старения, а не на конкретную болезнь. (Мы рассмотрим научные и более далекоидущие последствия этого новаторского исследования в Главе 11.) Хотя эти разработки были задержаны коронавирусом, ученые пытаются начать небольшое исследование, чтобы увидеть, может ли метформин улучшить иммунитет у пожилых людей и таким образом усилить их сопротивляемость COVID-19.

Существует также спермидин, который был впервые обнаружен, как вы можете догадаться из названия, в сперме[51]. Спермидин активирует аутофагию и, как было показано, улучшает здоровье сердца и увеличивает продолжительность жизни на 10 % у мышей, даже если прием препарата начался в конце жизни. Показательно, что исследование, изучающее связь между питанием и продолжительностью жизни у людей, показало, что те, кто получал больше всего спермидина в рационе, жили на пять лет дольше тех, кто получал меньше всего, даже после учета других различий в рационе, образе жизни и общем состоянии здоровья. (Особенно высокие концентрации спермидина присутствуют в грибах, соевых бобах и сыре чеддер.) Хотя обсервационные исследования всегда нужно воспринимать с долей скептицизма, вместе с увеличением продолжительности жизни у мышей их результаты достаточно многообещающи, чтобы вдохновить на некоторые должным образом проведенные испытания, так что следите за новостями.

Среди других претендентов естественного происхождения на омолаживающую терапию есть ресвератрол, соединение, содержащееся в кожуре винограда; куркумин, одно из химических веществ, делающих куркуму желтой; аспирин, который в дополнение ко многим другим физиологическим эффектам, как было недавно обнаружено, усиливает аутофагию; и кверцетин, с которым мы познакомились совсем недавно как с половиной комбинации Д + К. Ни у одного из этих веществ нет твердой доказательной базы, чтобы предположить, что здоровые люди должны принимать их в качестве превентивной терапии. Но существует большое биохимическое разнообразие веществ, которые ученые могут исследовать. Помимо прочесывания мира природы, фармацевтические компании будут также искать искусственные соединения, которые либо опираются на возможности известных молекул, либо дают совершенно новые. Компания под названием resTORbio тестирует новый ингибитор mTORC1 под названием RTB101, который показал многообещающие результаты в улучшении реакции пожилых людей на вакцину против гриппа и снижении количества последующих респираторных инфекций. Компания также тестирует препарат для лечения других возрастных заболеваний, включая болезнь Паркинсона. И на момент написания этой книги только что было объявлено о новом исследовании RTB101, которое проводят с целью проверить, может ли он снизить тяжесть течения COVID-19 у жителей домов престарелых.

Есть несколько таких препаратов на различных стадиях от разработки до испытаний, и многие из них являются природными соединениями или существующими перепрофилированными лекарствами. Поэтому миметики ПО вступили в гонку с сенолитиками за звание первого реального антивозрастного лечения, применяемого в клинической практике. (Если метформин или RTB101 окажутся эффективными против коронавируса, они могут победить!) Как и сенолитики, эти препараты, вероятно, сначала будут использоваться для лечения определенного состояния, будь то COVID-19 или заболевания, при которых ключевую роль играет ухудшение процесса аутофагии. Нейродегенеративные состояния кажутся вероятными кандидатами на их применение. Если это сработает, пациенты, принимающие лекарства, будут находиться под пристальным наблюдением, чтобы ученые могли увидеть, есть ли какие-либо другие, более широкие преимущества от их применения. В конечном счете эти лекарства могут стать универсальными профилактическими средствами от многочисленных болезней старости.

Все миметики ПО разделяют одну и ту же общую стратегию: взаимодействуют с известными биохимическими механизмами, чтобы раскрыть преимущества пищевого ограничения. Оно заключается в том, что ПО – самое надежное и давнее антивозрастное вмешательство, которое у нас есть. Недостаток же состоит в том, что мы не ожидаем, что ПО будет иметь основополагающую пользу для людей, поэтому не думаем, что лекарства, имитирующие его, также будут иметь колоссальный эффект (хотя я определенно захотел бы продлить период жизни в состоянии здоровья на несколько лет, если бы мне предложили). Следующий шаг – попытаться заняться непосредственно аутофагией, а не ограничивать рацион или не иметь дело с молекулярными менеджерами среднего звена в клетке. Есть планы по созданию собственного оборудования для переработки клеток, которое выходит за рамки того, что наши тела могут делать самостоятельно.

Одна из проблем, которая с возрастом ухудшает процесс аутофагии, заключается в том, что со временем система может буквально засориться. Аутофагия происходит в органеллах клетки, называемых лизосомами, похожими на крошечные странствующие желудки, плавающие вокруг и готовые переваривать отходы, которые переправляются к ним различными клеточными сборщиками мусора. Как и у желудка, внутри лизосомы отличаются кислой средой и полны пищеварительных ферментов, каждый из которых специализируется на измельчении, разбивании или разрывании определенных типов молекулярных отходов.

К сожалению, некоторые виды мусора настолько покорежены, что ни один из шестидесяти ферментов в лизосоме не может придумать, как их вскрыть. Поначалу это не такая уж большая проблема. Если у вас в клетке плавает какой-то не поддающийся разложению нарушитель спокойствия, вы можете заточить его в лизосоме, вдали от всех важных, требующих деликатного обращения клеточных компонентов. Однако наступает момент, когда лизосома настолько раздувается от мусора, что уже не может работать с максимальной эффективностью.

Этот мусор известен как «липофусцин», он состоит из сломанных и неправильно свернутых белков и жиров, сшитых вместе с высокореактивными металлами, такими как железо и медь. Его легко заметить под микроскопом, потому что он флуоресцирует. Если вы светите на него светом определенного цвета, он светится в ответ другим цветом. Липофусцин представляет собой особую проблему в неделящихся клетках, таких как клетки мозга и сердца. Это одна из причин, по которой нейродегенеративные заболевания могут быть первыми мишенями для препаратов, стимулирующих аутофагию. Клетки, которые постоянно делятся, могут обойти накопление, разделяя отходы между каждой дочерней клеткой. Как говорится, поделиться проблемой – все равно что наполовину уменьшить ее и даже, возможно, решить. Если есть некоторый пороговый уровень липофусцина, чье превышение вызывает проблемы, то постоянное деление может удерживать его ниже этого порога. Но трудности могут возникнуть, если, например, слишком много липофусцина разбавляет кислоту внутри лизосом до такой степени, что некоторые ферменты, которые требуют кислой среды для выполнения своих задач, перестают работать. Это, в свою очередь, приведет к дальнейшему накоплению мусора – мусора, который клетка ранее была в состоянии разрушить, – и создаст порочный круг. Эта мысль известна под восхитительным названием теория катастрофы из-за клеточного мусора.

Липофусцин – это «мусор» внутри наших клеток. Особенно опасен он в неделящихся клетках мозга и сердца.

Одним из мест, где этот порочный круг особенно проблематичен, являются глаза, находящиеся в состоянии, известном как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) ВМД – самая распространенная форма слепоты в развитых странах[52], и большинство людей старше 80 лет имеют хотя бы некоторые ее признаки. Заболевание вызывается гибелью клеток ретинального пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Эти клетки поддерживают светочувствительные палочки и колбочки на задней поверхности глаза, и их гибель вызывает потерю зрения в макуле – центральной области глаза, отвечающей за цветное зрение высокого разрешения.

Один из главных подозреваемых в этой клеточной смерти – липофусцин: в пожилом возрасте растянутые лизосомы, набитые большим количеством отходов, связанных со зрением, которые называются A2E, могут занимать до 20 % объема внутри клетки. И дело не только в глазах, где липофусцин, по-видимому, стоит за возрастными проблемами. Другой пример лизосом, набитых до отказа, обнаружен в пенистых клетках, образующих атеросклеротические бляшки, состоящие из иммунных клеток с лизосомами, забитыми холестерином, особенно в окисленных и гликированных формах, которые трудно перевариваются.

Эти лизосомальные порочные круги, возможно, стоит попытаться разорвать. Одно из предположений основано на том, как мы в настоящее время лечим лизосомные болезни накопления, или ЛБН (англ. Lysosomal Storage Diseases, LSD), совокупность редких состояний, возникающих в результате мутаций в генах, кодирующих различные ферменты, содержащиеся в лизосоме. Если один из этих шестидесяти ферментов, уничтожающих мусор, сломан или отсутствует, больные не могут расщепить конкретный тип отходов, который разлагает этот фермент. Из-за этого лизосомы заполняются, к сожалению, чрезмерно быстро. Неслучайно существует около шестидесяти ЛБН, причем худшие типы вызывают смерть в младенчестве. Однако некоторые из них могут быть эффективно излечены путем обеспечения пациентов ферментом, которого им не хватает, что позволяет многим больным в зависимости от типа заболевания вести относительно нормальную жизнь. При старении вместо замены фермента, отсутствующего в организме, нам нужно было бы предоставить новые ферменты, способные помочь лизосомам избавиться от мусора, с которым они в настоящее время не могут справиться. Одним из источников могут быть бактерии. Бактерии – невероятно разносторонние организмы: они проникли почти во все мыслимые экосистемы планеты, находя способы существования на невероятно негостеприимных продуктах питания. Таким образом, вполне вероятно, что для любого типа липофусцина где-то есть бактерия, способная заниматься его перевариванием. Несколько различных групп ученых идут по этому пути, пытаясь сузить круг поиска ферментов, которые могли бы расщеплять продукты, чего наши клетки в одиночку сделать не могут.

Множество различных видов бактерий, способных разрушать отходы на основе холестерина, которые являются проблемой при атеросклерозе, было обнаружено в таких разнообразных местах, как отложения из Северного моря и кучи навоза. Одно особенно увлекательное исследование выявило некоторые ферменты, расщепляющие холестерин, в палочке Коха (Mycobacterium tuberculosis), бактерии, вызывающей туберкулез у людей. Туберкулез – это инфекция с невероятным потенциалом, когда дело доходит до уклонения от иммунной системы человека. Ее бактерии способны поглощаться и затем скрываться внутри макрофагов, посланных для их уничтожения. Как они выживали внутри этих иммунных клеток, давно было загадкой, пока не обнаружили, что они способны существовать, извлекая энергию не из чего иного, как из холестерина внутри клетки. Когда ответственные за это гены были перенесены в человеческие клетки в чашке Петри, они приобрели способность расщеплять холестерин. К сожалению, здесь необходима дальнейшая работа, поскольку продукты, на которые был расщеплен холестерин, оказались токсичными. Но если туберкулез – вероятно, один из ведущих убийц в прошлом человечества, поможет нам создать инструменты для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, одним из самых смертоносных врагов человечества сегодня, то это будет чистой симметрией.

Аналогичная работа над A2E, липофусцином, связанным с возрастной потерей зрения, выявила ферменты, которые также могут расщеплять его. Наиболее продвинутой в развитии является так называемая марганецпероксидаза, обычно обнаруживаемая у грибов, живущих на мертвой древесине, которые используют этот фермент для расщепления лигнинов – жестких материалов, придающих прочность древесине и коре. В статье 2018 года стартапа под названием Ichor Therapeutics сообщалось, что ученые дошли до того, что ввели ее модифицированную версию в глаза мышей и продемонстрировали, что она быстро удаляет как A2E, так и ряд других побочных продуктов в глазе, которые накапливаются в лизосомах клеток пигментного эпителия сетчатки. Они надеются превратить эту предварительную работу в лекарство под названием Лизоклеар.

Как только подходящие ферменты будут выделены и оптимизированы по эффективности и безопасности для людей, мы сможем вводить эти препараты точно так же, как для лечения ЛБН, или использовать генную терапию (подробнее об этом в Главе 8), чтобы дать клеткам возможность производить эти ферменты самостоятельно.

Последний метод заключается в том, чтобы убедить клетки выносить мусор, а не накапливать его в лизосомах. Это может быть полезно, если липофусцин состоит из слишком большого количества разнообразных продуктов для переваривания небольшим количеством дополнительных ферментов. Оказавшись за пределами клетки, в лучшем случае макрофаги пролетают мимо и собирают мусор, прежде чем полностью от него избавиться. Уже существует препарат под названием Ремофусцин, который, по-видимому, делает именно это для A2E в клетках сетчатки как мышей, так и обезьян. И в настоящее время он проходит испытания для применения при болезни Штаргардта, генетическом заболевании, при котором дегенерация желтого пятна ускоряется до такой степени, что поражает детей, а не пожилых людей. Если это сработает, его применение может быть распространено на возрастную версию болезни, и он или подобные препараты могут стимулировать другие клетки, наполненные липофусцином, избавиться от токсических запасов.

В общем, у нас есть довольно много возможностей улучшить встроенные в организм способы переработки, либо заставляя клетки делать больше, либо увеличивая их активность, чтобы избавиться от отходов, которые в противном случае не могут быть утилизированы. Лекарства, которые имитируют эффект пищевого ограничения и методы лечения, позволяющие помочь клеткам справиться с накоплением мусора, находятся на стадии разработки и могут спасти наше зрение, разум и многое другое от ухудшения в возрасте.

Амилоиды

Мы видели, что одним из неприятных свойств некоторых белков является их превращение в амилоиды. Это белки, которые, неправильно свернувшись, приобретают способность склеиваться в комки. Там, где нормальная версия белка будет спокойно заниматься своими делами, превратившаяся в амилоид неправильно свернутая версия будет искать других подобных себе и цепляться за них, в своего рода белковом паровозике. Отдельные нити амилоида известны как фибриллы и могут объединяться в более крупные скопления, называемые бляшками.

Бляшки чаще всего ассоциируются с болезнью Альцгеймера. Впервые они были обнаружены Алоисом Альцгеймером, который нашел странные бляшки между клетками и «клубки» внутри них в мозге пациента, умершего в 55 лет от типа деменции, которая теперь носит имя врача. Прошло 80 лет, прежде чем у нас появились биохимические и генетические инструменты, чтобы выяснить, что это за странные вещества, и сформулировать последовательную теорию того, что вызвало болезнь.

Первый надежный ответ о ее причине был получен из случаев с «ранним началом» болезни Альцгеймера. Это были люди, которые трагически заболели деменцией уже в возрасте двадцати лет, хотя чаще в возрасте сорока и пятидесяти, как первый пациент с болезнью Альцгеймера. Деменция, как правило, считается болезнью старения: она почти никогда не развивается до 60 лет, но затем шансы на ее возникновение растут даже быстрее, чем риск смерти, и вероятность развития болезни Альцгеймера удваивается каждые пять, а не восемь лет. Поэтому ранние случаи удивительны: почему эти люди заболевают деменцией на десятилетия раньше всех остальных?

Хотяу большинства пациентов с болезнью Альцгеймера деменция начала развиваться после 60 лет, известны случаи куда более раннего старта болезни – в 40, 30 и даже 20 лет.

Благодаря годам генетической детективной работы наконец удалось найти преступника. Им оказалась мутация в одном гене, APP, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида, или APP (англ. Amyloid precursor protein). APP обычно разбивается на три фрагмента, каждый из которых выполняет в мозге различные задачи. Примерно в 10 % случаев одна из них приводит к образованию фрагмента бета-амилоида. Это происходит постоянно у всех нас, но с возрастом что-то меняется и либо увеличивает выработку, либо препятствует избавлению от бета-амилоида (или и то и другое), и его остается достаточно, чтобы слипаться, образуя бляшки.

Мутировавшие формы APP, приводящие к ранней деменции, с большей вероятностью производят бета-амилоид, поэтому у людей – носителей мутации в этом гене бляшки накапливаются гораздо быстрее, чем у людей с нормальной версией. Появление амилоидных бляшек совпадает с началом заболевания и свидетельствует о том, что избытка амилоида достаточно, чтобы вызвать болезнь Альцгеймера.

Однако десятилетия дальнейших исследований и неудачных попыток подорвали амилоидную гипотезу. У людей без деменции часто наблюдаются большие амилоидные бляшки, а те, кто страдает этим заболеванием, на удивление могут оказаться свободны от этого белка. Зоны мозга с наибольшим количеством амилоида часто не являются теми структурами, которые считаются наиболее пораженными его влиянием на основании когнитивных симптомов пациентов. Самая большая проблема для амилоидной гипотезы – это кладбище неудачных кандидатов на лечение. Каждая из десятков попыток вмешаться в создание амилоида или избавиться от него после того, как он был произведен, не оказала никакого влияния на симптомы страдающих деменцией.

Это не потому, что мы не можем удалить амилоид из организма. Последние виды иммунотерапии показали значительный успех при использовании антител, молекул, которые прилипают к бляшкам и побуждают иммунную систему нападать на них – этот метод значительно очистил мозг от амилоида. Сканирование мозга пациентов, которые прошли эти процедуры, кажется, показало почти полное избавление от неправильно свернутого белка… Однако никакого реального функционального улучшения у больных не наблюдается, что делает это впечатляющее техническое достижение несколько спорным.

Амилоидная гипотеза все равно развивается, несмотря на трудности. Последний аргумент в ее защиту таков: мы просто слишком поздно вмешались в предыдущие клинические испытания. Нужно поймать амилоид прежде чем он разрушит нейроны и опрокинет другие домино, возможно, некоторые еще не известные. Таким образом, новые исследования решают этот вопрос времени у пациентов с ранним началом болезни Альцгеймера. Генетическое тестирование на мутации APP (и нескольких других генов) позволяет выявить пациентов за много лет до почти определенного прогноза, благодаря чему они могут начать иммунотерапию задолго до развития заболевания. В ближайшие несколько лет мы должны получить первые результаты этих испытаний.

Есть и другие возможные виновники болезни Альцгеймера. Те клубки, которые Алоис Альцгеймер обнаружил внутри клеток мозга, являются скоплениями другого белка, называемого тау, и в настоящее время разрабатываются методы лечения, чтобы замедлить его производство или удалить эти молекулы. Деменция также, по-видимому, связана с диабетом, что заставляет ученых задаться вопросом, может ли то, как мозг справляется с сахаром и инсулином, быть ключевым компонентом заболевания. Некоторые теории предполагают, что болезнь Альцгеймера вызвана инфекциями: подозрение возникает из-за обнаружения в бляшках в мозге больных герпесвирусов и бактерий, ответственных за заболевание десен. Другие считают, что деменция вызвана воспалением и что в борьбе с ней могут помочь противовоспалительные стратегии, успокаивающие иммунитет, что, учитывая заметную роль воспаления в старении, весьма правдоподобно. Ученые также исследуют, могут ли с возрастом возникать нарушения систем, которые выводят отходы из мозга. Сон, по-видимому, важен, поскольку мозг использует это время отдыха для удаления отходов, включая амилоид. Продолжительность и качество сна, как известно, снижаются с возрастом, и это может быть еще одним фактором риска. Вполне вероятно, что некоторые из этих теорий окажутся частично правдивыми, и раскрытие их взаимодействия может иметь решающее значение для изобретения метода, который вылечит старение полностью.

Тем не менее всем этим альтернативным теориям еще только предстоит объяснить раннее начало болезни Альцгеймера, при котором только бета-амилоидная агрегация, по-видимому, вызывает ухудшение когнитивных функций. Мы знаем, что агрегация бета-амилоида – это то, что происходит у многих из нас. Даже у людей без симптомов деменции в 20 % случаев обнаруживается бета-амилоид к 65 годам и почти в 50 % – к 90. Может быть, если жить достаточно долго, бета-амилоид поразит нас всех. Таким образом, удаление амилоидных соединений из мозга каждого может быть разумной мерой профилактики. Как минимум хорошо иметь надежные антиамилоидные препараты хотя бы потому, что мы знаем, что в молодом и здоровом мозге таких отложений нет, а в старом и больном – есть. Возможно, препараты, избавляющие от амилоида, понадобятся вместе с теми, что разрушают тау-белок, противовоспалительными или необычными методами лечения болезни Альцгеймера в будущем.

Хотя болезнь Альцгеймера – самое известное заболевание, в котором амилоиды являются ключевыми игроками, мы продолжаем изучать, какую роль подобные скопления различных белков играют во многих других болезнях. Мы уже встречали альфа-синуклеин, который образует амилоиды при болезни Паркинсона. В других нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз, который вызывает гибель двигательных нейронов, контролирующих мышцы, и болезнь Гентингтона, задействованы собственные скопления, образованные из различных неправильно свернутых белков. Диабет второго типа сопровождается формированием амилоидов, состоящих из белка, называемого (по непонятной причине) амилином. Хотя многие амилоидные заболевания вызваны или существенно ухудшаются генетическими мутациями, приводящими к слипанию белков, скопления этих протеинов появляются у всех нас как часть нормального старения.

Один амилоид, которому уделяется гораздо меньше внимания, чем бета-амилоиду, образуется из транстиретина (TTR). TTR – это переносимый кровью белок, который транспортирует гормоны щитовидной железы и витамин А по всему организму. Очевидно, это белок, находящийся на пороге образования амилоида, потому что известно более ста мутаций, которые заставляют его образовывать амилоид: любое из множества крошечных изменений может подтолкнуть его к быстрому образованию скоплений. TTR-амилоид может накапливаться по всему организму у пожилых людей, за что это состояние и получило название старческий системный амилоидоз (ССА). Чаще всего это происходит в кровеносных сосудах, где воздействие амилоида на клетки, выстилающие сосуды, может сузить и сделать их менее гибкими, и в сердце, где он подавляет работу мышц и нарушает электрические сигналы, которые заставляют его биться. В конечном счете это приводит к сердечной недостаточности, из-за которой сердце больше не может перекачивать достаточно крови, чтобы адекватно снабжать все тело. Это распространенное состояние у пожилых людей с различными причинами, и считается, что влияние TTR-амилоида в его развитии может быть недооценено.

Проблема в том, что амилоидоз сердца трудно диагностировать. Никто не хочет делать биопсию этого органа, не говоря уже о старом пациенте с подобными проблемами. А неинвазивные тесты для диагностики этого состояния применяются редко (они включают МРТ и ПЭТ-сканирование, которые не являются обычными диагностическими процедурами, когда пожилой человек оказывается в больнице с симптомами со стороны сердца). Другая проблема культурная: когда умирает старый человек, вскрытие проводится очень редко. Если 82-летний человек в конце концов умирает от сердечной недостаточности, возможно, наряду с несколькими другими заболеваниями, никто, вероятно, не вызовет патологоанатома, чтобы тщательно исследовать тело и точно определить, что его убило. Это еще один признак того, что медицинская и научная практика предубеждена против старения: «смерть от старости» считается ничем не примечательной и редко заслуживает подробного изучения. Дело не в том, что мы нуждаемся в точном определении причины смерти для каждого умершего пожилого человека. Но было бы полезно иметь больше данных о том, какие патологии в старости встречаются чаще всего, чтобы выяснить, что биогеронтологи должны пытаться исправить наиболее срочно, и какие проблемы могут зарождаться у пожилых людей, ожидая, чтобы ударить по ним, если они просто проживут немного дольше.

Амилоидоз определенно является кандидатом на роль убийцы. Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что при вскрытии у 25 % людей старше 85 лет в сердце был обнаружен TTR-амилоид, а также больше, чем у половины из тех, кто умер в возрасте старше 100 лет. В результате другого испытания, проведенного в испанской больнице, обнаружили, что у 13 % пациентов с одним типом сердечной недостаточности были значительные отложения амилоида, что почти наверняка осталось бы незамеченным, если бы не это исследование. Те, кто подвергается наибольшему риску, вероятно, самые старые люди, которым посчастливилось избежать всех других возрастных заболеваний. Вполне возможно, что их убивает медленное накопление TTR-амилоида. Предполагается, что ССА служит основной причиной смерти сверхдолгожителей, людей, которые живут более 110 лет.

Как и бета-амилоид, ответственный за болезнь Альцгеймера, TTR и другие амилоиды находятся в центре внимания исследователей. Сейчас в разработке находятся иммунные методы лечения для удаления TTR-амилоида, такие как применение антител, которые были успешно использованы для избавления от бета-амилоида в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Один пример – потенциальное лекарство под названием PRX004, разрабатываемое компанией под названием Protena.

Также исследуются кататела (catabodies), тип антител, которые вместо того, чтобы обозначать что-то как мишень для иммунной системы, непосредственно уничтожают его. Мы действительно производим кататела естественным путем – по крайней мере, против бета-амилоида, тау-белка и TTR-амилоида, а может быть, и против большего количества дефектных белков. Однако естественной защиты недостаточно, и после выявления некоторых подходящих катател для оптимизации эта идея продвигается для создания препарата под названием «Кардизим» другой компанией, Covalent Biosciences. Они также разрабатывают «Альзим» и «Таузим» для нацеливания на скопления бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера. Было показано, что все три амилоида расщепляются у мышей. Кататела имеют два ключевых преимущества перед антителами. Во-первых, потому что они не просто цепляются за мишень, пока иммунная система не уничтожит ее, а сами разбивают угрозу и двигаются дальше, одно и то же кататело может работать очень долго, в совокупности воздействуя на огромное количество скоплений молекул. И, во-вторых, они перспективны, потому что не привлекают внимания иммунной системы к проблеме, а создают гораздо меньше воспаления, которого, как вы уже знаете, лучше избегать всегда, когда это возможно.

Существует также потенциально многообещающий подход, использующий химическую общность, которая разделяется рядом различных видов амилоидов, чтобы разрушить их все с помощью одного средства с просто невероятной предысторией. Известный как общий мотив взаимодействия амилоидов (англ. general amyloid interaction motif, GAIM), он был обнаружен совершенно случайно в бактериофаге, типе вируса, который заражает не людей, а бактерии. Этот вирус известен как М13 и был впервые обнаружен в канализации Мюнхена в 1963 году. Он стал основным объектом лабораторных биологических исследований, и в начале 2000-х годов израильский ученый Бека Соломон использовала бактериофаги М13 в попытке переправить больше антиамилоидных антител, которые разрабатывала, в мозг мышей с болезнью Альцгеймера. К ее удивлению, в контрольной группе грызунов, получивших только вирус и ни одного антитела, наблюдалось значительное когнитивное улучшение, что не имело смысла, поскольку М13 заражает кишечную палочку (E. coli) и не должен оказывать никакого влияния на клетки или белки человека.

В поискахлечения болезни Альцгеймера был выявлен бактериофаг М13, который может переправлять антиамилоидные антитела в мозг.

Оказалось, что по невероятному совпадению молекулярный замок и ключ, который М13 использует для доступа к клеткам E. coli, удивительно похож на молекулярную структуру, обнаруженную во многих видах человеческих белковых скоплений. Наряду с предоставлением доступа к бактериальным клеткам, вирусный белок может расщеплять скопления бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера, альфа-синуклеина при болезни Паркинсона, гентингтина – при болезни Гентингтона и даже особые скопления при болезни моторных нейронов и болезни Крейтцфельдта – Якоба, редком заболевании человеческого мозга, ставшего известным из-за кризиса «коровьего бешенства» в 1990-х годах. Трудно переоценить, насколько это странно, но тем не менее было показано, что GAIM расщепляет как бета-амилоид, так и тау-белок в мышиных моделях болезни Альцгеймера и улучшает их когнитивные функции. Испытания на людях продолжаются, возглавляемые компанией под названием Proclara Biosciences. В идеале одна или несколько из этих разработок превратятся в профилактические методы лечения заболеваний, вызванных амилоидами. Возможно, мы все могли бы регулярно получать инъекции препаратов, препятствующих развитию бляшек, чтобы предотвратить накопление этих токсичных скоплений, или, что еще лучше, получить прививку против многих различных амилоидов в детстве наряду с вакцинами от кори и дифтерии. Вмешательство до того, как мы состаримся и болезни слишком сильно разовьются, – это именно то, что должно представлять собой лечение старения. И все эти методы лечения имеют потенциал для профилактического использования. Как бы мы ни пришли к этому, расщепление амилоидов, вероятно, будет иметь решающее значение для лечения старения.

В этой главе мы изучили, как удалить стареющие клетки и проблемные белки. В следующей рассматриваются случаи, в которых простое избавление от них недостаточно эффективно и нужно заменить и восстановить их в стареющих телах.

Есть некоторые аспекты биологии старения, в которых избавление от вредных факторов не увенчается успехом, если мы не будем в состоянии заменить их чем-то лучшим. Например, хотя старая иммунная система может работать с нарушениями и подвергать нас большему риску инфекционных заболеваний и рака, это лучше, чем альтернатива. Единственное, что хуже, чем иметь стареющую иммунную систему, это вообще не иметь иммунной системы.

Таким образом, мы должны придумать способы стимулировать защиту от болезней и, кроме того, протянуть организму руку помощи, чтобы обратить вспять некоторые патологии старения. Эта глава посвящена четырем широким категориям заместительной терапии. Во-первых, лечению стволовыми клетками, при котором обеспечение ими может лежать в основе регенерации многих частей тела. Во-вторых, иммунной системе: различные идеи, включая некоторые методы лечения стволовыми клетками, могут помочь вернуть ее более молодое состояние.

В-третьих, хорошим парням в микробиоте – огромной экосистеме бактерий, вирусов и грибков, которые мы носим в кишечнике, на коже и в других местах и которые также с возрастом могут нуждаться в пополнении. И, наконец, долгоживущим каркасам белков вне наших клеток, которые со временем подвергаются химическому повреждению, так что их замена может быть более перспективным подходом, чем ремонт.

Терапия стволовыми клетками

Терапия стволовыми клетками – одна из самых актуальных областей медицины, и использование стволовых клеток для лечения, скорее всего, станет главным оружием в арсенале против старения. Стволовые клетки помогут восполнить клетки, которые утрачиваются в процессе старения, играя определенную роль в заболеваниях от возрастной слепоты до диабета и болезни Паркинсона.

Однако, учитывая шумиху, часто окружающую ее, терапия стволовыми клетками часто неправильно понимается. Термин «стволовая клетка» активно используется шарлатанами, которые заманивают отчаявшихся пациентов в блестящие, полурегулируемые клиники и вливают в них таинственные растворы для «лечения» всех мыслимых видов заболеваний. Стволовые клетки – это не что-то одно и не какой-то эликсир, не единое средство, способное вылечить множество различных заболеваний или системно устранить разрушительные последствия времени. Чтобы осознать огромный, подлинный потенциал этих методов лечения, нам нужно точно понять, что такое стволовые клетки и, следовательно, что мы можем ожидать от них. Получение нужных клеток в нужном месте в нужное время служит ключом к их использованию в регенеративной[53] медицине.

Стволовая клетка – это клетка, у которой при делении есть выбор: она может либо делать то, что и большинство клеток при делении, и образовывать две клетки одного и того же типа (которые в данном случае были бы двумя стволовыми клетками, используемыми для пополнения их популяции), делиться на стволовую клетку и другой вид клеток, не истощая популяцию стволовых клеток и добавляя новую клетку везде, где она находится, от кожи до слизистой оболочки кишечника, или превращаться в две не стволовые клетки (чтобы максимизировать пополнение тканей за счет популяция стволовых клеток). Процесс превращения стволовой клетки в определенный тип клеток организма известен как дифференцировка. Проще всего рассматривать эти способности в контексте развивающегося эмбриона.

Мы все сначала представляем собой одну оплодотворенную яйцеклетку, которая является великим матриархом на вершине раскидистого генеалогического древа различных типов клеток. Она – абсолютный универсалист, способный сформировать каждую клетку в развивающемся ребенке. Ее первые несколько дочерних клеток на очень ранних стадиях развития эмбриона известны как плюрипотентные из-за способности образовывать любую ткань взрослого человека[54]. Плюрипотентность мимолетна:

вскоре все клетки развивающегося эмбриона становятся просто «мультипотентными», у них еще есть довольно эклектичные варианты развития, но они уже не способны стать буквально чем угодно. Пока развитие продолжается, определяются потенциальные судьбы клеток по мере того, как их положение в организме становится более ясным. Клетка может появиться как плюрипотентная стволовая клетка, и некоторые из ее дочерних клеток станут универсальными клетками-предшественниками мозга, а другие – весьма специфическими типами нейронов с определенной задачей в мозге.

В итоге большинство клеток добираются до конца пути – говорят, что они окончательно дифференцировались. Это означает, что если вы, скажем, клетка определенного типа в сердце или печени, то это ваша работа на всю жизнь. Если вы разделитесь, ваши дочерние клетки станут двумя клетками того же типа, что и вы. Горстка клеток, которые не дифференциируются окончательно, – это взрослые стволовые клетки, такие как популяции клеток, поддерживающих кожу, слизистую оболочку кишечника, или гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), ежедневно производящие сотни миллиардов свежих клеток крови. Это подводит нас к первой категории терапии стволовыми клетками: трансплантация взрослых стволовых клеток от одного индивидуума к другому или собственных клеток себе же. Хотя методы лечения стволовыми клетками часто считаются довольно футуристическими, существует один обычный метод терапии этого типа, который мы успешно применяем уже полвека. Трансплантация костного мозга, которую более правильно называть трансплантацией ГСК, поскольку ГСК часто получают не из костного мозга, а из других мест, таких как донорская кровь или пуповина, в настоящее время является рутинной (при серьезных болезнях) медицинской процедурой.

Классический сценарий – лечение рака крови, такого как лейкемия. При лейкемии организм массово перепроизводит определенные виды клеток крови, которые заполняют костный мозг и подавляют стволовые клетки. Поэтому они теряют способность производить клетки крови и пациенты чаще всего умирают от инфекций из-за отсутствия белых кровяных телец, производимых иммунной системой для защиты от инфекции. Как и при большинстве онкологических заболеваний, стандартным лечением является химио– или лучевая терапия, обе из них предпочтительно нацеливаются на быстро делящиеся раковые клетки и, как надеются, не наносят слишком большого вреда другим быстро делящимся клеткам в процессе лечения. Однако ГСК также невероятно чувствительны к этим методам лечения, и их запасы могут быть истощены настолько сильно, что вы все равно умрете, просто от катастрофической потери клеток крови, а не от рака. Решение состоит в том, чтобы дождаться окончания терапии, а затем ввести некоторый объем ГСК, чтобы возобновить производство клеток крови.

В настоящее время во всем мире было проведено более миллиона трансплантаций ГСК, и еще десятки тысяч выполняются каждый год. Это невероятно успешная процедура, которая спасла огромное количество жизней. Однако у использования взрослых стволовых клеток есть ограничения, особенно когда речь идет о лечении старения. Одна из ключевых проблем заключается в том, что этот метод можно применить только в той части тела, где существует подходящая популяция стволовых клеток. Например, стволовых клеток нет в сердце или в большинстве областей мозга, хотя ученые продолжают искать их. Даже если бы были полезные стволовые клетки мозга или сердца, большинство из нас по понятным причинам не решились бы записаться в доноры. В подавляющем большинстве случаев донорство ГСК из костного мозга требует приема лекарств в течение нескольких дней, а затем нескольких часов фильтрации крови для извлечения стволовых клеток, что не слишком обременительно. Извлечение клеток сердца или мозга, напротив, может быть довольно рискованной и инвазивной процедурой для донора.

Вторая проблема – это иммунное отторжение. Точно так же, как при трансплантации органов, иммунная система пациента-реципиента может идентифицировать новые клетки как «чужеродные» и уничтожить их, лишая пользы от лечения и вызывая чрезмерную иммунную реакцию, которая в худшем случае может привести к смерти[55]. При чуть более чем половине трансплантаций ГСК используют собственные клетки пациента, что позволяет избежать этой проблемы, и мы довольно хорошо подбираем донора к реципиенту для ГСК. Но даже приличное совпадение все равно означает, что, как и люди, проходящие трансплантацию органов, многие реципиенты сталкиваются с пожизненным применением иммуносупрессивных препаратов, которые могут иметь серьезные побочные эффекты и подвергать их риску заражения.

Прорыв, который мог бы решить эти проблемы, произошел в 2006 году, когда японскому ученому Синъе Яманаке впервые удалось повернуть вспять часы развития взрослых клеток и вернуть их в плюрипотентное состояние – то есть они могли стать любой клеткой в организме. Медики надеялись, что в конце концов мы сможем производить неограниченное количество клеток любого типа из собственных клеток пациента, чтобы не было необходимости в потенциально инвазивных процедурах донорства или даже чтобы просто существовали релевантные стволовые клетки. И, поскольку мы могли бы генерировать эти клетки у пациента, не было бы никакого риска иммунного отторжения.

Долгое время считалось, что процесс развития и дифференцировки полностью однонаправлен: от оплодотворенной яйцеклетки через плюрипотентные и мультипотентные стволовые клетки к взрослым клеткам организма. Возможно, если оглянуться назад, должно было быть очевидно, что это не так. Ведь для чуда беременности необходимо, чтобы две взрослые клетки – яйцеклетка и сперматозоид – слились и, сделав это, повернули время вспять от гиперспециализированных половых клеток к оплодотворенной яйцеклетке, которая вновь пробудит способность стать любой клеткой в человеческом теле. Таким образом, дифференцировка не противоречит законам биологии. Вопрос в том, можно ли воспроизвести этот процесс в лаборатории.

В 2006 годуяпонскому ученому Синтье Яманаке удалось повернуть вспять часы развития взрослых клеток, вернув их в плюрипотентное состояние.

В серии новаторских экспериментов в 1960-х годах британский ученый Джон Гердон показал, что это возможно. Он взял ядро – часть клетки, содержащую код ДНК, – из клетки лягушки, поместил его в яйцеклетку лягушки, чье собственное ядро было разрушено, и наблюдал, что произошло. Ядра из молодых эмбрионов, перенесенных в яйцеклетку, могли стать взрослыми лягушками, в то время как ядра из взрослых лягушек не доходили до этого, часто полностью погибая, но иногда доходя до поздней стадии развития эмбриона с различимыми частями тела.

Этот метод переноса ядра взрослой клетки в свободную яйцеклетку совершенствовали в течение многих лет, и он стал более надежным. В 1997 году он был ответственен за зачатие, вероятно, самой знаменитой овцы в мире: Долли, первого в истории клонированного млекопитающего. Из-за перенесения ядра у нее была точно такая же ДНК, как и у ее «матери», из тела которой оно было взято.

Очевидно, что оплодотворенная яйцеклетка содержит какой-то механизм, «перезагружающий» изменения, которые заставляют клетки дифференцироваться. К 2000-м годам лаборатория Яманаки изучала гены, действующие в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) – клетках, извлеченных из эмбрионов на достаточно ранней стадии развития, чтобы они все еще были плюрипотентными, – чтобы найти способ воспроизвести любые бурные химические процессы в яйцеклетке, позволяющие ей повернуть время вспять. В конце концов ему и его лаборатории удалось обнаружить четыре гена, известные как факторы Яманаки, которые, будучи перенесенными в клетку, могут индуцировать плюрипотентность. Этот подвиг – создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) – принес Яманаке Нобелевскую премию, разделенную с Гердоном в 2012 году.

Причина, по которой способность повернуть вспять часы дифференцировки достойна Нобелевской премии, заключается не только в самих плюрипотентных клетках, но и в том, что они могут быть использованы для создания новых клеток– кажется, буквально любых клеток. В качестве доказательства ученые попытались заменить эмбриональные клетки очень молодого эмбриона мыши на иПСК – и в результате с каждым типом клеток взрослые мыши работают так, как и должны. Это показывает, что при наличии подходящей среды (в данном случае внутри эмбриона мыши) можно сделать так, чтобы иПСК стали любым типом клеток у взрослой мыши.

Однако это, возможно, еще один обман – поместить иПСК в готовый котел природы и создать взрослую мышь – это одно. Но то, что нам действительно нужно сделать, – это производить клетки данного типа по требованию. Итак, обратно дифференцировав клетку, чтобы она стала иПСК, мы решаем обратную задачу – как нам снова провести ее обратную дифференцировку в нужные клетки? Ответы можно найти, смотря на то, как развиваются эмбрионы. Если мы можем понять, за счет чего клетки растущей мыши или человека «знают», чем стать, то можем смоделировать эти условия в лаборатории и произвести любой тип клеток, который нужен данному пациенту. Клетка развивающегося эмбриона знает, чем должна стать, благодаря постоянному потоку химических сообщений, идущих от клеток, которые находятся и совсем близко, и далеко. Развивающиеся клетки выделяют много различных молекул, и сила, время и продолжительность этих химических сигналов сами определяются сигналами, которые они получают. Эта рекурсивная, децентрализованная система порождает паттерны на паттернах различных химических сообщений, позволяя каждой клетке определить, где она находится, с помощью химических веществ в локальной среде и, следовательно, во что она должна превратиться и какую задачу выполнять.

Итак, если вы хотите побудить иПСК превратиться в нейрон, клетку сердца, кожи или что-то еще, нужно снабдить ее соответствующей серией сигналов. Той же последовательностью, которую она получила бы, если бы развивалась по-настоящему в полноценном эмбрионе, а не сидела в пробирке в какой-нибудь лаборатории. В течение нескольких дней или недель ученые подают соответствующие сигнальные молекулы к определенным клеткам, медленно направляя их к нужному результату. Благодаря более полному пониманию как эмбриологии, так и культивирования клеток ученые становятся все более успешными в создании нужных клеток в лаборатории.

Надеюсь, понятно, почему это было бы отличной новостью для клеточной терапии, а не только для борьбы со старением. Во всех ситуациях, когда из-за болезней, травм или процесса старения происходит потеря клеток, мы могли бы создать новые клетки, которые займут место утраченных. И в идеале клетки можно получить от самого пациента, благодаря чему не будет никаких проблем с подбором подходящего донора: иммунная система с радостью распознает их как «своих» и не вспыхнет в попытке избавить организм от захватчиков.

Хотя может показаться, что плюрипотентные клетки являются «лучшими» стволовыми клетками, учитывая их способность образовывать любые виды клеток, стоит подчеркнуть, что при обсуждаемом виде терапии не будут вводить сами иПСК. Причина в том, что иПСК не могут принести реальную пользу организму, потому что в отсутствие направляющих сигналов не превратятся в нужный тип клеток. А еще они могут повысить риск развития рака. Плюрипотентные клетки могут размножаться бесконечно в лабораторных пробирках, что замечательно, если вы хотите сделать огромную партию для эксперимента или заменить потерянные клетки в организме. Недостаток этого процесса заключается в том, что если какие-либо плюрипотентные клетки остаются в препарате, который вы вводите пациенту, то они также могут бесконечно делиться в его организме, образуя опухоль.

Особый тип опухоли, вызываемой плюрипотентными клетками, известен как тератома, и эти новообразования абсолютно гротескны. На самом деле, они настолько ужасны, что я настоятельно рекомендую лично найти какую-нибудь фотографию, чтобы по-настоящему понять их чудовищность (даже название «тератома» происходит от греческого «чудовищная опухоль»). Тератомы могут возникать естественным путем, хотя, к счастью, редко, обычно в женских яичниках или семенниках у мужчин. Без тщательно отлаженных сигналов, используемых в процессе развития, плюрипотентные клетки не знают, что делать, – вместо этого они дифференцируются почти наугад, образуя хаотичный комок ужаса. Это сочетание редкости и мерзости сделало их коллекционными предметами для викторианских медиков. Их можно найти в анатомических музеях, плавающих в формальдегиде: это отвратительные клубки мышц, спутанных волос, зубов, костей, жира, а иногда даже глаз и кусочков мозга. Один особенно неприятный пример, извлеченный из яичника пациентки в Японии в начале 2000-х годов, выглядел как крошечный неправильно развившийся ребенок. У него были волосы, прото-конечности, несколько зубов и единственное уродливое подобие глаза. Поэтому крайне важно, чтобы все плюрипотентные приспешники были удалены до того, как ввести лекарство из стволовых клеток пациенту.

Есть много различных идей для терапии с использованием дифференцированных дочерних клеток иПСК, и многие из наиболее перспективных будущих методов предназначены для лечения болезней пожилого возраста. Идеальный тестовый случай для клеточной терапии – это тот, при котором болезнь или дисфункция могут быть связаны с потерей одного типа клеток. А это означает, что нужно только пополнить численность конкретного типа клеток, а не всей популяции. В результате два самых быстро развивающихся метода лечения – это замена клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), с которыми мы познакомились в предыдущей главе, для облегчения течения возрастной макулярной дегенерации (ВМД), а также специфического типа нейронов, потеря которых вызывает болезнь Паркинсона.

Наиболее близким к реализации методом лечения стволовыми клетками, вероятно, является терапия ВМД. В двух испытаниях в 2018 году стволовые клетки использовались для создания клеток ПЭС и имплантации их в глаза пациентов. Оба были испытаниями первой фазы, предназначенными для проверки безопасности лечения, а не для того, чтобы доказать, работает оно или нет. Но они не только продемонстрировали безопасность, но и показали улучшение зрения участников эксперимента. Один пациент после лечения перешел от чтения со скоростью 1,7 слова в минуту к сносным 50 и смог прочитать еще 29 букв на одном из рисунков для оценки остроты зрения, где буквы постепенно уменьшаются в размере. В этих исследованиях участвовало в общей сложности всего шесть пациентов, поэтому требуется гораздо больше работы, но это многообещающие предварительные результаты.

Эмбриональныестволовые клетки с успехом использовались в эксперименте 2014 года для лечения потери зрения у пациентов.

Самым существенным недостатком этих исследований является то, что в них использовали эмбриональные стволовые клетки для создания клеток ПЭС, и поэтому материалы по определению не могли брать у самих пациентов, которые проходили лечение. Поэтому участники должны были принимать иммуносупрессивные препараты, чтобы иммунная система не атаковала новые клетки. Следующий шаг – получить положительные результаты с помощью иПСК, взятых у пациентов. Первое испытание на людях было проведено в 2014 году в Японии, но было остановлено по соображениям безопасности после обнаружения потенциально раковых мутаций в имплантированных клетках. Хотя у пациента не было никаких проблем, это заставило ученых остановиться и критически взглянуть на свою работу. Исследование 2019 года, проведенное Национальным офтальмологическим институтом

США (US National Eye Institute), было направлено на то, чтобы развеять любые сомнения. В нем использовался кропотливо разработанный реальный производственный протокол для клеток ПЭС, безопасность которого тщательно проверялась на каждом этапе. Протокол прошел это тщательное тестирование, и следующий шаг – опробовать его на реальных пациентах.

Благодаря эффективности лечения на основе эмбриональных стволовых клеток и позитивным шагам в направлении использования иПСК ученые возлагают большие надежды на собственные клетки пациентов, которые будут использоваться для лечения возрастной потери зрения в больнице рядом с вами в не слишком отдаленном будущем, что представляет собой первый клинический триумф, связанный с открытием Яманаки в 2006 году.

Болезнь Паркинсона вызвана потерей «дофаминергических» нейронов – специализированных нейронов, которые производят химическое вещество, называемое дофамином, которое клетки мозга используют для связи друг с другом. К моменту появления симптомов пациенты теряют до 80 % этих нейронов, что значительно подрывает работу точных систем в мозге, которые позволяют контролировать движения. Стандартное лечение для пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона – L-дофа, химическое вещество, которое мозг может превращать в дофамин. Но привлекательность лечения стволовыми клетками, как мы надеемся, очевидна: они могут заменить дофаминергические нейроны и потенциально вылечить болезнь, а не маскировать ее симптомы.

Лечение болезни Паркинсона стволовыми клетками имеет чрезвычайно длинную историю. Первые новаторские операции были проведены более трех десятилетий назад, в Лунде, Швеция, в 1987 году. Они включали хирургическую пересадку предшественников дофаминергических нейронов, взятых из абортированных плодов, в мозг двух пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Идея состояла в том, что эти незрелые клетки будут размножаться и развиваться в дофаминергические нейроны – и, похоже, это сработало. Воодушевленные этим ранним успехом, экспериментальные работы продолжались в течение многих лет. Результаты оказались невероятно убедительными: один субъект, известный как пациент 4, прошел процедуру в 1989 году, и за три года его состояние настолько улучшилось, что ему больше не нужно было принимать L-дофу. Он наслаждался почти полной ремиссией в течение девяти лет, но потом последовало ухудшение двигательной функции, из-за которой лечение пришлось постепенно возобновить. Когда он умер через 24 года после операции, вскрытие показало, что пересаженные нейроны все еще были живы и установили связь с окружающими клетками мозга. Но к этому моменту любая функциональная польза была потеряна, вероятно, из-за деменции и общего ухудшения состояния остальной части мозга.

После этих многообещающих ранних результатов произошел ряд поворотов. Шведские исследования включали всего 18 пациентов, а более крупные, более тщательные исследования, проведенные Национальными институтами здравоохранения в США, казалось, ставили под сомнение эффективность лечения. Шведы нанесли ответный удар, заявив, что в крупных проектах не использовались свежие клетки при трансплантации, не применялись иммунодепрессанты, чтобы остановить отторжение трансплантата, и не наблюдали за пациентами достаточно долго, чтобы заметить эффект (улучшения состояния пациента 4, как вы помните, стали очевидными только через 3 года). Существует достаточно мало данных, которые продолжают бурно обсуждаться. Но самым явным признаком того, что неврологическое сообщество сохранило энтузиазм и оптимизм, является то, что в 2010 году начались совместные усилия по проведению детального исследования эмбриональных стволовых клеток для лечения болезни Паркинсона. Первые результаты исследования TRANSEURO, в котором приняли участие более 100 пациентов по всей Европе, ожидаются в 2021 году.

К сожалению, поскольку эти клетки могут быть извлечены только из абортированных плодов на определенной стадии развития (кропотливая процедура включает в себя поиск области размером с булавочную головку у плода длиной всего в пару сантиметров), поставка предшественников дофаминергических нейронов из плодов сильно ограничила бы доступность этого лечения. В результате, если дальнейшая работа покажет, что эти клетки могут помочь при болезни Паркинсона, очевидным следующим шагом будет использование иПСК для их создания. Первое испытание иПСК, хотя и взятых не у самих пациентов, а у других доноров, началось в Японии в 2018 году, и в ближайшее время ожидаются и другие.

Хотя лечение ВМД и болезни Паркинсона занимает лидирующие позиции, за ними стоит множество других методов терапии стволовыми клетками. Диабет может быть следующим претендентом. Мы можем создать бета-клетки – продуцирующие инсулин клетки поджелудочной железы, которые держат уровень сахара в крови под контролем, – из иПСК в лаборатории, и они могут вылечить мышей с диабетом. Человеческие иПСК также использовались для создания «хондроцитов», которые производят и восстанавливают хрящи в суставах. И они были успешно использованы для регенерации коленей крыс с остеоартрозом. Более ранние исследования на мышах показали, что введение небольшого количества материала, содержащего предшественников обонятельных нейронов, может восстановить обоняние у мышей, чьи собственные обонятельные нейроны были повреждены. В другом исследовании были взяты клетки, отфильтрованные из человеческой мочи (!), превращены в иПСК и использованы для создания клеток-предшественников зубов, которые выросли в «зубоподобные структуры» у мышей. Свежие биологические зубы для всех в отличие от различных металлических, пластиковых и керамических протезов доступных в настоящее время, безусловно, являются благородной целью для стоматологии и окажут особую помощь пожилым людям, которые испытывают трудности с пережевыванием пищи.

Исследования стволовых клеток – это область настолько обширная и быстро развивающаяся, что невозможно отдать ей должное в единственном разделе одной главы книги. К тому времени, как вы прочтете это, какие-то детали наверняка устареют, надеюсь, потому, что некоторые из этих видов лечения находятся немного ближе к реальной клинической практике. Это, пожалуй, единственный аспект исследований старения, который привлекает внимание и финансирование, даже едва пропорциональное его потенциальным выгодам. Хотя есть перегибы, которые нужно устранить, темп и широта изменений захватывают дух.

Надеюсь, теперь вы можете понять, почему стволовые клетки не являются панацеей, предложенной теневыми клиниками. Это не универсальное одноразовое лечение, которое может обратить старение вспять само по себе, а общий термин для целого ряда методов лечения, включающих различные виды клеток. Тем не менее стволовые клетки скоро станут гораздо более важной частью медицинской помощи, особенно при лечении дегенеративных заболеваний, связанных со старением.

Укрепление иммунитета

Стволовые клетки и другие омолаживающие методы лечения будут чрезвычайно полезны иммунной системе. Хорошим местом для начала исследований является тимус – маленький орган сразу за грудиной, где тренируются Т-клетки и который подвергается программируемому снижению функций, начиная с детства. Процесс превращения полезной ткани тимуса в бесполезный жир известен как «инволюция», и это чрезвычайно податливый процесс. Из различных способов остановить инволюцию тимуса или даже обратить процесс вспять, вероятно, наиболее изученным является стерилизация. Объем тимуса у мышей увеличивают как хирургическое удаление яичек или яичников, так и препараты, которые останавливают действие половых гормонов.

Хотя может оказаться трудным найти добровольцев для клинического исследования стерилизации у людей, есть несколько интересных исследований, которые используют исторические данные, чтобы попытаться выяснить ее влияние на долголетие. В Европе XVIII века на оперной сцене доминировали певцы-кастраты – мальчики, которых кастрировали до наступления половой зрелости, чтобы сохранить их голос неизменным на протяжении всей жизни. Анализ их продолжительности жизни показал, что не было никаких различий между ними и певцами – нормальными мужчинами того времени. Но размер выборки был невелик, и вполне возможно, что некоторые кастраты на самом деле не были кастрированы, а были просто мужчинами, чьи голоса не сломались в период полового созревания. В другом исследовании рассматривались учреждения для «умственно отсталых» в Канзасе. Тогда «генетически непригодных» стерилизовали из-за политических взглядов, появившихся вследствие развития евгенического движения. Эти результаты были более убедительными, показав, что кастрированные заключенные жили 71 год по сравнению с 65 годами для других заключенных мужчин – и они также, казалось, избегали мужского облысения. Однако все еще оставались некоторые сомнения, потому что показатель 65 лет был несколько ниже общей ожидаемой продолжительности жизни в США в то время, что могло означать, что эта разница была продуктом институционализации. Возможно, например, заключенные, избежавшие стерилизации, были нездоровыми или с ними обращались иначе, чем с их кастрированными сверстниками, из-за чего этот эффект не распространится на обычное население.

Самым убедительным доказательством того, что кастрация увеличивает продолжительность жизни людей, является исследование евнухов корейской династии Чосон. Династия Чосон правила Кореей в течение пяти столетий, и евнухи, или нэси, были ключевой частью императорского двора. Только им наряду с янгбань или знатными людьми, разрешалось становиться правительственными чиновниками. И лишь членам королевской семьи, евнухам и женщинам дозволялось оставаться в стенах дворца после захода солнца, чтобы сохранить королевскую родословную. Около 140 евнухов образовали Нае-Ше-Бу, организацию, ответственную за охрану дворца, приготовление пищи, уборку, надзор за обслуживанием и выполнение поручений императора.

Нэси разрешалось вступать в брак и усыновлять детей, будь то девочки или кастрированные мальчики, что парадоксальным образом означало, что существуют целые династии евнухов. В 2012 году исследователи использовали их семейные древа для анализа долголетия евнухов, перекрестно сверяясь с другими династическими документами, когда это было возможно, чтобы подтвердить полученные данные. Результаты были ясны: 81 евнух, чью продолжительность жизни можно было проверить, прожил в среднем 70 лет по сравнению с тремя семьями янгбань с аналогичным социальным статусом, средняя продолжительность жизни которых колебалась от 51 до 56 лет. Даже императоры, проводившие всю жизнь во дворце, в среднем жили 47 лет. А два нэси, Ин-Бо Хон и Кен-Хон Ги, жили при четырех из них, достигнув 100 лет и 101 года соответственно, а Ки-Вон Ли, который умер в возрасте 109 лет, жил при пяти правителях. Это составляет три долгожителя из 81 евнуха – по сравнению с менее чем одним из 10 000 мужчин, достигающих 100 лет в современной Японии, стране, которая в настоящее время возглавляет список государств по продолжительности жизни. А 101-летний Ги родился в 1670 году, когда продолжительность жизни была на десятилетия короче, чем сегодня.

К сожалению, в генеалогических записях евнухов Чосона не упоминается размер тимуса. Тем не менее есть веские основания полагать, что именно этот фактор способствовал подобной ситуации. Заключенные из Канзаса жили дольше в основном из-за снижения смертности от инфекций, что предполагает вовлечение иммунной системы. Есть также эксперименты на мышах: кастрация девятимесячных мышей увеличила размер их тимуса и улучшила иммунный ответ после заражения гриппом, а также значительно укрепила их способность противостоять раку. При введении опухолеиндуцирующих клеток у 80 % контрольных мышей развился рак, в то время как то же самое произошло только у 30 % их кастрированных братьев и сестер с усиленным тимусом.

Исследованиягенеалогического древа евнухов показали, что они жили значительно дольше своих соотечественников.

Данные, полученные на мышах, свидетельствуют о том, что это справедливо и для самок, и для самцов. Но есть гораздо меньше данных, чтобы продолжить исследования первых как на мышах, так и на людях из-за того, что удаление яичников – значительно более сложная и опасная процедура, чем удаление яичек. Имеющиеся у нас доказательства указывают на то же самое: например, стерилизованные женщины-заключенные в канзасском исследовании действительно жили дольше, но их было так мало, что трудно сделать уверенные выводы. Эффект также может быть замаскирован, потому что женский половой гормон эстроген оказывает защитное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Удаление яичников может помочь тимусу, но приведет к увеличению риска развития сердечных заболеваний, уменьшая чистую выгоду для общей продолжительности жизни.

Хотя стерилизация – это простое вмешательство для лабораторных экспериментов, я не думаю, что много людей встанут в очередь на эту процедуру. К счастью, есть несколько альтернативных методов лечения, использующих гормоны роста, стволовые клетки или генную терапию. Гормональный подход является самым передовым, и компания под названием Intervention Immune уже провела небольшое испытание на людях. Ученые дали девяти мужчинам комбинацию гормона роста человека (соматотропный гормон, СТГ) вместе с дегидроэпиандростероном, или ДГЭА (другим гормоном), и метформином (лекарством от диабета и потенциальным препаратом для антивозрастной терапии, который вы, возможно, помните из предыдущей главы) для борьбы с риском развития диабета, связанным с СТГ. Результаты были многообещающими. На МРТ-сканировании видно, что в их тимусах меньше жира и больше Т-клеток, только что вышедших из тимуса. Кроме этого, улучшилась функция почек и, что самое волнующее, снизился их эпигенетический возраст, измеренный болезненно точными эпигенетическими часами, с которыми мы познакомились пару глав назад. Это говорит о том, что омоложение тимуса может привести к омоложению организма в целом, а не только иммунной системы. И, учитывая широкие полномочия иммунной системы по защите и поддержанию организма, возможно, это не должно стать сюрпризом.

Есть более прямой способ запустить восстановление тимуса, используя ген FOXN1. Хотя он выполняет ряд различных функций, участвуя в развитии клеток кожи, волос и ногтей, FOXN1, по-видимому, особенно важен для тимуса. У большинства детей, рожденных с синдромом Ди Георга – генетическим заболеванием, при котором тимус недоразвит или полностью отсутствует, – нет части 22-й хромосомы, содержащей ген FOXN1. Известно также, что с возрастом у мышей и людей его активность снижается, в то время как тимус исчезает. Наконец, и это самое волнующее: FOXN1, по-видимому, способен в одиночку управлять регенерацией тимуса. Исследователи в Эдинбурге, Великобритания, генетически модифицировали мышей, чтобы получить его дополнительную копию, которую можно было бы активировать с помощью лекарства. Введение препарата и активация гена стимулировали тимус восстанавливаться и производить новые Т-клетки, даже у старых мышей. В результате исследователи изучают генную терапию, которая могла бы добавить дополнительную копию FOXN1 в клетки больных тимусов, или лекарства, которые могли бы снова включить уже существующие копии.

Последний потенциальный подход не станет неожиданностью после первой части этой главы: мы могли бы вырастить новые тимусы с помощью стволовых клеток. Одним из новаторских методов лечения, который был использован в нескольких случаях тяжелой формы синдрома Ди Георга, когда тимус новорожденного полностью отсутствует, является трансплантация этого органа. Прогноз для ребенка с тяжелой формой заболевания не очень хороший: обычно он умирает до двухлетнего возраста от инфекций, против которых без Т-клеток он не в состоянии вести полноценную борьбу. Трансплантация тимуса может улучшить шансы этих детей, и анализы крови после операции показывают, что у них появляется гораздо больше Т-клеток. К сожалению, единственным источником для пересадки тимуса являются другие дети с неповрежденными тимусами, перенесшие операцию на сердце, когда тимус вырезают, чтобы получить доступ к грудной клетке, так что существует довольно серьезная нехватка таких трансплантатов. Очевидное решение – стволовые клетки, и, хотя они еще не готовы для применения в реальной клинической практике, «органоиды тимуса» – маленькие искусственные тимусы, выращенные в лаборатории, – как было показано, работают при пересадке мышам без тимусов, и быстрый прогресс достигается также в создании этих органов из иПСК.

Не очевидно, какой из этих подходов принесет плоды первым, но благодаря множеству развивающихся методов вскоре мы сможем остановить инволюцию тимуса. Это гарантирует, что мы сможем производить свежие Т-клетки в пожилом возрасте, что является первым шагом к повышению способности бороться с инфекциями и раком на том же уровне, что и в юности.

В работе над этой целью внимание получают и другие части иммунной системы, которые, вероятно, нуждаются в подобной регенерации. Один из примеров – лимфатические узлы, «железы», которые иногда неприятно набухают во время инфекционных заболеваний и делают это все реже в пожилом возрасте. Лимфатические узлы – это место, где новая угроза сопоставляется с иммунными клетками, которые лучше всего приспособлены для борьбы с ней. А это означает, что новые Т-клетки нуждаются в функционирующих лимфатических узлах для правильного созревания, и возрастное снижение их функций также подавляет иммунную защиту. Исследования показывают, что иммунная система сильна лишь настолько, насколько сильно ее самое слабое звено, и активного тимуса может быть недостаточно, чтобы вызвать сильный иммунный ответ, если лимфатические узлы ослаблены. Регенеративные методы для лечения лимфатической системы сейчас активно разрабатываются, но они находятся на более ранней стадии, чем работа над вилочковой железой, и им не помешало бы дополнительное внимание.

Помимо изучения тренировочных площадок иммунной системы, нам также нужно будет посмотреть на их выпускников. Клетки адаптивной иммунной системы могут быть одними из самых старых клеток в организме – Т– и В-клетки «памяти», которые остаются после заражения, готовые применить свои знания о знакомом враге, если он вернется, и могут выживать годами или даже десятилетиями. Это означает, что сами клетки могут стареть. Способы, которыми мы будем бороться с этим старением, вероятно, будут аналогичны подходам, используемым по всему телу: удаление стареющих клеток (с ними мы уже встречались) и борьба с повреждением ДНК или удлинение укороченных теломер (оба метода мы обсудим в следующей главе).

Специфическим аспектом старения иммунной системы является изменение не отдельных клеток, а всей популяции в результате персистирующих инфекций, например вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ). Как мы уже упоминали в Главе 4, заражение ЦМВ в итоге приводит к росту популяции ЦМВ-специфических иммунных клеток, которые засоряют память иммунной системы. К старости до трети Т-клеток памяти могут быть настроены на распознавание ЦМВ, оставляя меньше места Т-клеткам памяти для борьбы с другими инфекциями (и ситуация усугубляется отсутствием свежих Т-клеток, выходящих из тимуса).

ЦМВ – это герпесвирус, т. е. он относится к семейству вирусов, стоящих за простым и генитальным герпесом, ветрянкой и инфекционным мононуклеозом. Что объединяет столь разнообразные болезни, так это их невероятные навыки, когда дело доходит до уклонения от иммунной системы. Хотя первоначальная инфекция может быть очевидной (как зудящая сыпь, типичная для ветряной оспы), вирусы переходят в скрытый режим после того, как симптомы стихают. Иммунная система никогда полностью не уничтожит их все, и отставшие могут прятаться в теле до конца вашей жизни. Они могут вновь появиться во время снижения функции иммунитета, возможно, стрессового события в жизни или тяжелого приступа другой болезни. Вероятно, самой известной реинкарнацией герпеса является опоясывающий лишай – болезненная локализованная сыпь, появляющаяся, когда вирус ветряной оспы выходит из укрытия. Из-за общего снижения иммунитета с возрастом пожилые люди подвергаются гораздо более высокому риску развития опоясывающего лишая, а также других латентных инфекционных заболеваний.

Вирусгерпеса никогда не исчезает из организма. При ослаблении иммунитета он может давать вспышки новых заболеваний.

Причина, по которой вы, вероятно, не слышали о ЦМВ до того момента, пока не прочитали о нем несколько глав назад, заключается в том, что он редко имеет какие-то симптомы. В худшем случае на несколько дней может появиться неспецифическая лихорадка. Учитывая его незаметность, ЦМВ поразительно распространен: к 30 годам он есть примерно у половины из нас, и этот показатель увеличивается до более чем 70 процентов к 65 годам. (И это в развитых странах – а в более бедных государствах заражены почти 100 % взрослых.) Он передается через телесные жидкости недавно инфицированных, из-за чего им легко заразиться через слюну младенцев и детей или, если вы не были инфицированы в детстве, во время секса во взрослом возрасте.

И у большинства людей старше 30 лет он все еще есть – после заражения вирус уходит в подполье, выжидая своего часа. Эта вездесущность означает, что, хотя вы можете считать это «внешним» фактором, имеет смысл рассматривать ЦМВ как часть старения человека.

Хроническая ЦМВ-инфекция – плохая новость. Одно исследование показало, что у пожилых людей с самым высоким уровнем антител к ЦМВ в крови – показателем реакции организма на инфекцию и, следовательно, активности ЦМВ в их организме – было на 40 % больше шансов умереть в течение следующего десятилетия, чем у людей с более низким уровнем активности антител. Не совсем ясно, является ли это просто корреляцией – возможно, течение ЦМВ может обостриться в результате других основных проблем со здоровьем – или же ЦМВ (и все более яростная реакция иммунной системы на него) – причина плохого здоровья и в конечном счете смерти.

Как мы можем бороться со скрытой угрозой ЦМВ? Первый, очевидный метод заключается в том, что мы должны разработать вакцину. Это поможет тем, кто еще не был заражен, и может дать остальным иммунитет, чтобы держать его под контролем. На самом деле это не проблема, даже если вы игнорируете потенциально большой вклад ЦМВ в старение. Один из немногих случаев, когда ЦМВ-инфекция может вызвать проблемы немедленно, – это если вы заразитесь ею во время беременности, и во всем мире вирус – ведущая причина повреждения мозга у детей, а также может вызвать другие нарушения. Это само по себе является достаточным обоснованием с человеческой и экономической точек зрения для создания вакцины против ЦМВ.

Другой подход заключается в переносе некоторых клеток, борющихся с ЦМВ, для усиления иммунных войск у пожилых людей в надежде взять вирус под контроль без необходимости в такой огромной популяции специфичных к ЦМВ Т-клеток. Было показано, что это лечение работает с использованием Т-клеток от доноров, полученных от людей, перенесших трансплантацию ГСК. А также был достигнут прогресс в создании Т-клеток, способных нацеливаться на ЦМВ и другие инфекции, из стволовых клеток, которые были бы идеальным источником для поддержки иммунной системы пожилых людей.

Последнее, что мы могли бы попробовать, – это удалить некоторые из специфичных к ЦМВ Т-клеток, чтобы освободить место в иммунной памяти. Это приводит нас к самому смелому предложению, которое я видел для лечения иммунного старения: полная перезагрузка иммунитета. Эта мера потенциально может решить проблему ЦМВ, наряду со многими другими проблемами старения, связанными с иммунитетом. Это означало бы пересадку ГСК не только людям с раком крови, но и тем, чья единственная медицинская проблема – биологический возраст. Причина, по которой это предположение является смелым, заключается в том, что трансплантация ГСК включает в себя уничтожение существующих ГСК и иммунных клеток, что в настоящее время означает курс химио– или лучевой терапии, на что в остальном здоровый 60-летний человек вряд ли подпишется. Потерпите – это не так безумно, как кажется.

Мы уже обсуждали классический пример трансплантации ГСК – лейкемию. При лечении рака кроветворные и иммунные клетки уничтожаются, а затем проводится пересадка ГСК для восстановления клеток крови и иммунной системы с нуля. Однако в последние годы наблюдается растущий интерес к использованию трансплантации ГСК для лечения гораздо более широкого спектра заболеваний.

Один из примеров – рассеянный склероз (РС), при котором иммунная система начинает разрушать миелиновые оболочки, защищающие нервные волокна, нарушая их способность к взаимодействию. Поскольку нервы контролируют так много различных функций по всему телу, симптомы могут быть невероятно разнообразными, от ухудшения зрения до боли и потери двигательного контроля. Рассеянный склероз – это всего лишь одно из многих «аутоиммунных» заболеваний, при которых иммунные клетки ошибочно учатся нацеливаться на собственные клетки или белки организма как на угрозу. Хотя существуют генетические факторы, которые могут предрасполагать к этому, похоже, что рассеянный склероз в некоторой степени зависит от невезения. Например, если у одного из однояйцевых близнецов развивается РС, вероятность того, что у другого произойдет то же самое, «только» 30 %, несмотря на идентичную генетику. Это все еще является большой вероятностью, но показывает, что существует значительный негенетический компонент. Таким образом, если вы уничтожите проблемные иммунные клетки и позволите иммунной системе развиваться с нуля, то фактически дадите больному РС еще один шанс. Для многих пациентов перезагрузки иммунной системы достаточно, чтобы вылечить болезнь: трансплантация ГСК более эффективна, чем любое другое доступное лечение.

Иммунная перезагрузка была исследована в тяжелых случаях некоторых других аутоиммунных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника и волчанка, на тысячах пациентов, прошедших эту процедуру, и есть убедительные доказательства того, что она работает. Есть также два зарегистрированных случая трансплантации ГСК, по-видимому, излечивающих пациентов от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который заражает иммунные клетки. У обоих был рак крови, и, когда им потребовалась пересадка костного мозга, они воспользовались возможностью выбрать донора с мутацией, которая делает иммунные клетки устойчивыми к ВИЧ. Это сработало: по крайней мере, до сих пор ни у одного пациента не было обнаруженного вируса в крови, и им стало не нужно принимать лекарства от ВИЧ после трансплантации.

В процессе старения иммунная система каждого человека в итоге выходит из строя по-разному. Это чрезвычайно сложный процесс, включающий развитие аутоиммунитета[56], порочный круг с хроническим воспалением, увеличение количества специфичных к ЦМВ Т-клеток памяти и многое другое. Вместо того чтобы выяснять, как именно все оказалось в таком состоянии, может быть, лучше просто перезагрузить иммунную систему и начать все сначала. В отсутствие полного понимания того, как тонкие взаимодействия между многочисленными популяциями иммунных клеток нарушаются в течение жизни, можем ли мы эффективно обходить ситуацию, выключая и снова включая иммунную систему?

В экспериментах на мышах были получены некоторые доказательства того, что эта процедура может быть полезна для лечения старения. Ученые из Техаса пересадили ГСК от молодых мышей старым, правда, не удалив сначала старые ГСК и иммунные клетки, и добавили три месяца к средней продолжительности жизни. Другая группа в Лос-Анджелесе уничтожила иммунную систему и ГСК старых мышей радиацией, а затем переселила им клетки молодых или старых мышей. У пожилых мышей с новой партией молодых ГСК наблюдалось улучшение когнитивных показателей в ряде различных тестов – во многих случаях сравнимое с результатами молодых животных. У мышей с ГСК от таких же старых особей не было такого улучшения: продолжалась та же тенденция снижения когнитивных функций, что и у старых грызунов, которые не получали никакого лечения. Это говорит о том, что обновленная иммунная система может оказывать положительное воздействие на многие системы организма.

Эти эксперименты не проверяли ничего конкретно относящегося к иммунной функции, такого как реакция на вакцину или устойчивость к инфекции. Тем не менее иммунная система вполне может стоять за некоторым омоложением этих старых грызунов, помогая с очисткой стареющих клеток и так далее. Другие эффекты могут исходить от лучших, здоровых клеток крови в целом и, как мы увидим в следующей главе, от полезных сигналов, посылаемых молодыми стволовыми клетками. Этого должно быть достаточно, чтобы стимулировать дальнейшие исследования по предоставлению пожилым людям новых ГСК.

На данный момент трансплантация ГСК – невероятно серьезная процедура, рассматриваемая только в тех случаях, когда мало других вариантов. Это происходит потому, что химио– или лучевая терапия, которую нужно предварительно провести, может быть сущим наказанием. И перспектива на недели остаться без иммунной системы, ожидая ее восстановления с нуля, подвергает пациентов серьезному риску заражения (не в последнюю очередь из-за повторного проявления латентных вирусов, таких как ЦМВ). Тем не менее я думаю, что это также обеспечивает увлекательный мысленный эксперимент, когда он переносится в контекст старения. По мере улучшения клинического понимания трансплантации ГСК смертность у пациентов с РС, перенесших эту процедуру, снизилась до 0,3 %. Это не так уж и мало – врачи и пациенты по понятным причинам не решались бы пройти процедуру с серьезными побочными эффектами и вероятностью смерти 1 к 300, если бы она не приносила довольно существенной выгоды. Однако включение этого риска в контекст старения может изменить ваше мировоззрение: в развитых странах ежегодный риск смерти превышает 0,3 % в возрасте около 50 лет. Итак, за пределами этого возраста, может ли 0,3-процентная вероятность смерти от процедуры стоить того, чтобы она уменьшила риск смерти в целом более чем на это значение? Конечно, у нас нет доказательств того, что трансплантация ГСК должна проводиться здоровым людям в возрасте 50 лет. Это всего лишь пример, показывающий, как размышление с точки зрения старения может переопределить то, что мы подразумеваем под «рискованной» процедурой. И в конечном счете нам все равно не придется забивать иммунную систему до смерти системными методами лечения с побочными эффектами, такими как химиотерапия. Учитывая ее преимущества для людей с аутоиммунными заболеваниями, работа по повышению безопасности трансплантации ГСК продолжается.

Нетрудно представить, что омолодившийся тимус, повышение эффективности работы лимфатических узлов и свежая партия ГСК могут значительно улучшить иммунную функцию у пожилых людей. Есть результаты, полученные в экспериментах на мышах, компании и текущие клинические испытания, – и все они указывают, что мы движемся в правильном направлении. Результат, вероятно, стоит того, не только с точки зрения борьбы с инфекциями, но и для усиления многих других функций иммунной системы по всему организму, включая удаление стареющих клеток и обнаружение рака на ранней стадии, прежде чем он станет проблемой.

Изменение микробиоты

Учитывая синергетическую связь между иммунными клетками и кишечной микробиотой, еще одна вещь, на которую может повлиять укрепление иммунной системы, – это микробиота, поддерживающая собственный баланс в дальнейшей жизни и уменьшающая хроническое воспаление. Однако, как мы видели, когда рассматривали микробиоту как новичка среди признаков старения, ученый только начинает понимать многие факторы, влияющие на здоровье кишечных микробов, и как их состояние воздействует на наше. Вероятно, есть ситуации, когда самое быстрое вмешательство – это то, которое имеет дело непосредственно с микробиотой, позволяя полезным бактериям помочь остальному организму.

Есть различные способы попытаться восстановить баланс микробиоты. Самый простой – это пробиотики, с которыми вы, возможно, знакомы по отделу с молочными продуктами местного супермаркета. Пробиотики стремятся ввести живые микроорганизмы в кишечник, когда вы просто едите или пьете продукт, содержащий их. Другой потенциальный путь – потребление пребиотиков – веществ, которые мы не в состоянии переварить, но которые отлично подходят в качестве пищи для полезных бактерий в кишечнике. В настоящее время самыми вероятными кандидатами являются в основном различные цепи сахаров, известные как олигосахариды и полисахариды. В качестве пребиотиков, они, как было показано, меняют кишечную микробную популяцию в хорошем смысле этого слова. Пре– и пробиотики можно комбинировать как «синбиотики», эффективно совмещая полезные бактерии вместе со стартовым пакетом питательных веществ, чтобы заставить их работать.

Пробиотики – это полезные бактерии. Пребиотики – пища для них. А синбиотики – то и другое в совокупности.

Требуется больше исследований, чтобы установить, какие про-, пре– и синбиотики будут наиболее эффективны в различных сценариях, но эта сфера быстро развивается. Небольшие исследования показали, что различные напитки, печенье и капсулы, содержащие культуры бифидо– и лактобактерий, способны увеличить количество этих полезных бактерий в кишечнике пожилых добровольцев и вытеснить проблемные. И предполагают, что эти методы лечения также могут оказывать благотворное влияние на иммунную систему. Пробиотический коктейль из девяти различных штаммов бактерий, известный как SLAB51, был способен подавлять воспаление, препятствовать образованию бета-амилоида и тау-белка, снижать уровень конечных продуктов гликирования и замедлять ухудшение когнитивных функций в мышиных моделях болезни Альцгеймера. Пробиотики, пребиотики и синбиотики также успешно использовались в небольших испытаниях на людях для избавления от симптомов болезни Альцгеймера и достижения желаемого уровня сахара при преддиабете.

По мере того как наше понимание микробиоты расширяется и все больше становится известно о том, как эти полезные и вредные бактерии и грибы влияют на организм при занятиях спортом, ожирении, старении и на общее состояние здоровья, мы сможем лучше определить, какие бактерии и другие микроорганизмы принесут наибольшую пользу при пересадке. Но самые захватывающие современные результаты дал нам более смелый метод – полная пересадка микробиоты.

История начинается с рыбы под названием нотобранх Фурцера, одного из самых короткоживущих позвоночных в мире (позвоночные – это животные с позвоночниками, как и мы), потому что она влачит существование в «эфемерных бассейнах» в Зимбабве и Мозамбике. В этих сезонных прудах – часто по размеру немногим больше, чем лужи, – происходят рождение, спаривание и затем смерть небольших популяций нотобранхов, чьи икринки должны затем пережить долгие месяцы, выпекаясь в сухой грязи и ожидая дождя, чтобы заполнить бассейны и начать цикл жизни снова. Это делает рыб хорошим потенциальным модельным организмом для исследований старения – не так сильно отличающимся от нас, как муха или червь (и, что особенно важно в этом случае, с богатой экосистемой кишечной микробиоты, гораздо более похожей на нашу, чем у мухи), но с удобной продолжительностью жизни в несколько месяцев, благодаря чему эксперименты могут быть завершены достаточно быстро.

Исследователи использовали нотобранхов для изучения эффектов переноса микробиоты между молодыми и старыми рыбами. У двухмесячных рыб микробиоту среднего возраста уничтожали комбинацией из четырех мощных антибиотиков, а затем им давали кишечные микробы молодых особей, чтобы заменить их. Рыбы не только жили дольше – их продолжительность жизни в среднем превышала пять месяцев, что на 25 % больше, чем у других особей с типичной для их возраста кишечной микробиотой, – но и чаще активно перемещались по аквариуму в пожилом возрасте, что было своего рода рыбьим эквивалентом замедления старческой дряхлости.

Есть также некоторые ранние работы на мышах, предполагающие, что более молодая кишечная микробиота может улучшить здоровье стареющих грызунов. Эксперимент на мышах с ускоренным старением показал, что трансплантация микробиоты от нормальных мышей может продлить их жизнь примерно на 10 %, а добавление к ним одного вида бактерий, численность которой уменьшается с возрастом как у мышей, так и у людей, продлевает их жизнь на 5 %. В Главе 4 мы обсуждали, как, помещая старых и молодых мышей в клетки вместе и позволяя им есть фекалии друг друга, – таким образом осуществляя фактическую пересадку микробиоты – ученые усиливали воспаление у молодых грызунов, получавших старые микробы. Верно было и обратное: у старых мышей, живущих в одной клетке с более молодыми, иммунитет повышался. Последующие эксперименты показали, что активное перемещение микробиоты между мышами от молодых к старым или от старых к молодым (а не просто позволение им есть фекалии друг друга) улучшает иммунитет. Очевидно, что перенос кишечной микробиоты может оказать существенное влияние на здоровье, но требуется больше исследований, чтобы точно установить, какие микроорганизмы полезны при определенных обстоятельствах.

У людей тоже можно осуществить пересадку микробиоты – для этого извлекают и очищают фекальный материал, а затем либо вводят его с помощью колоноскопии или клизмы, либо просят пациента проглотить капсулу, наполненную сублимированным порошком. Если идея ввода чужих фекалий через клизму наполняет вас ужасом, вы должны знать, что этот метод уже используется в качестве лечения инфекций, вызванных бактерией клостридиум диффициле (Clostridioides difficile), при которых кишечная микробиота от здорового донора может помочь уничтожить вторгшиеся бактерии. Если альтернативой является продолжение борьбы с серьезной инфекцией, трансплантация кала, вероятно, предпочтительнее, и, возможно, стоит избавиться от брезгливости, если таким образом можно замедлить старение. Было также показано, что трансплантация микробиоты помогает при ожирении, диабете и болезни Паркинсона у мышей, и испытания на людях подтверждают эти результаты.

Поскольку одним из преимуществ микробиоты является обеспечение нас полезными молекулами, окончательный подход к реализации ее преимуществ состоит в том, чтобы идентифицировать бактериальные побочные продукты, вывести эти микробы и давать их непосредственно в виде лекарств. Недавнее исследование этой идеи было дерзким исчерпывающим экспериментом на наших любимых червях-нематодах C. elegans. Черви обычно выращиваются на пластинках бактерий кишечной палочки (E. coli), которые служат как пищей, так и единственным организмом в кишечной микробиоте, благодаря чему обитателей их кишечника значительно легче изучать, чем богатые экосистемы, обнаруженные у людей или рыб. Кишечная палочка – очень распространенный лабораторный организм, и поэтому можно заказать штаммы, в которых нет любого из 3983 генов, чье отсутствие не убивает бактерии. Таким образом, исследование нематод включало выращивание 3983 пластинок червей, каждая из них питалась кишечной палочкой, у которой отсутствовал другой ген. 29 из этих мутантных бактерий увеличили продолжительность жизни червей. Было обнаружено, что два из этих 29 генов, способствующих долголетию, контролируют выработку полисахарида, называемого колановой кислотой. Наконец, прямое введение червям колановой кислоты увеличило их продолжительность жизни на 10 %, даже если они питались обычной кишечной палочкой.

Это исследование не только доказывает принцип, согласно которому прямое поглощение микробных метаболитов может увеличить продолжительность жизни, но и демонстрирует невероятную полезность нематод для массовых систематических поисков, подобных этому. Проведение тысяч параллельных экспериментов с различными бактериальными штаммами на мышах просто невозможно. Самым простым вариантом было бы, если бы колановая кислота имела какое-то прямое применение в высших организмах, таких как мы. Но независимо от этого, если этот общий принцип выдержит испытание временем, то начнется гонка, чтобы увидеть, являются ли молекулы или микробы самым простым способом реализовать преимущества кишечных бактерий в реальной клинической практике.

Хотя еще слишком рано говорить о том, найдут ли лекарства, модифицирующие микробиоту, свое место в борьбе со старением, это, безусловно, кажется правдоподобным. С лучшим пониманием того, как эти полезные и вредные организмы влияют на наше тело, мы все могли бы периодически пить таблетки с сублимированными фекалиями, чтобы поддерживать здоровье кишечника.

Сохранение белка в первозданном виде

Коллаген – это структурный белок, название которого вы можете узнать по (часто сомнительным) заявлениям на этикетках кремов для кожи и лица. Как и во многих не совсем научных утверждениях, здесь есть зерно истины: коллаген – самый важный белок в структуре кожи и многих других тканях организма, от кровеносных сосудов до костей. Это наш самый широко представленный в организме белок, который составляет два или три килограмма от среднего веса взрослого человека, и служит на удивление долго. Современные оценки показывают, что требуются годы, чтобы коллаген в коже вышел из строя, а белок в хрящах, что обеспечивает гладкую прокладку между костями в суставах, может служить всю жизнь.

Одна молекула коллагена выглядит как действительно крошечный кусочек нити, состоящий из трех ниточек атомов, скрученных друг вокруг друга. Молекулы коллагена затем удерживаются вместе перекрестными связями, которые закрепляются на определенных точках и присоединяют ее к соседним. Это фибрилла, которая, если отдельные молекулы коллагена являются нитью, представляет собой толстый длинный отрезок веревки. Затем фибриллы связываются вместе с различными молекулами, образуя еще более толстые структуры, называемые волокнами – подобно толстым многожильным кабелям, которые поддерживают подвесной мост. Точная структура отдельных молекул коллагена жизненно важна для многотысячной мегаструктуры коллагенового волокна. Она диктует, как молекулы сливаются в фибриллы, как фибриллы собираются в волокна и какие другие молекулы вовлекаются в этот процесс, чтобы действовать как опора, клей или смазка. Результат, в свою очередь, управляет свойствами волокна – не слишком жестким, не слишком гибким, но как раз подходящим для огромного диапазона биологических контекстов. Одни и те же основные молекулярные строительные блоки могут создавать различные типы коллагена – от эластичного в коже и кровеносных сосудах до более жесткого в сухожилиях и сильного и грузоподъемного в костях. Это часто игнорируемое биологическое чудо: мы редко отступаем назад, чтобы полюбоваться изысканной эволюционной инженерией, которая позволяет белкам самособираться в массивные, невероятно эффективные команды.

Коллаген – самый важный белок в структуре кожи и других тканей организма: от кровеносных сосудов до костей.

К сожалению, эта сложная структура может быть нарушена химическими модификациями, которые изменяют строение отдельных составляющих ее молекул коллагена. Высокореактивные химические вещества, такие как сахар и кислород, могут прилипать к коллагену, вызывая сильное разрушение. Болтающиеся сахара могут ломать открытые фибриллы, позволяя воде врываться внутрь и нарушать баланс их тщательно откалиброванной внутренней химии. Многие из этих сахарных модификаций несколько преходящи и могут просто отпасть, но иногда они сами могут быть модифицированы. Это может в итоге привести к образованию конечного продукта гликирования (КПГ), который является почти неизменным. Он может висеть на одной молекуле коллагена, как и их сахарные предшественники, или сшивать молекулы коллагена, сковывая два белка вместе и останавливая их плавное движение друг вокруг друга. Все эти изменения могут также нарушить специально построенные перекрестные связи, тип и частота которых диктуют механические свойства коллагена. Масштабный эффект этих микроскопических модификаций заключается в смещении коллагена от золотой середины между жесткостью и растяжимостью. Хотя эффект варьирует в зависимости от ткани, наиболее распространенным является снижение эластичности, что вы легко можете увидеть сами: если защемить участок кожи, то с годами он все медленнее возвращается в первозданное состояние.

Помимо прямого воздействия на сам коллаген, эти химические изменения могут создавать цепи обратной связи, ухудшающие ситуацию. Коллаген обеспечивает каркас для многих клеток, которые держатся на нем, от кожи до костей. В свою очередь, клетки отвечают за поддержание коллагена, производя новый коллаген, чтобы обновить строительные леса, на которых они сидят, как ответственные граждане, поддерживающие свой район в хорошем состоянии. Клетки связываются с коллагеном в точно определенных местах, положение и свойства которых являются еще одной особенностью, определяемой молекулярной структурой этого белка. По мере того как эта структура нарушается, места связывания могут стать неявными или не такими липкими, из-за чего клетки прикрепляются на месте менее прочно. Это плохо само по себе, потому что уменьшает целостность ткани, но, возможно, хуже то, как реагирует клетка. По мере того как ее привязанность к коллагену ослабевает, она начинает задумываться о своей идентичности. Когда клетки решают, как им себя вести, сигналы, которыми они руководствуются, поступают из «внеклеточного матрикса» (англ. extracellular matrix, ECM), к которому они привязаны. В тех случаях, когда прочный контакт с коллагеном подтверждает роль клетки в качестве клетки кожи или в стенке артерии, потеря этого контакта вызывает некоторые сомнения. Как ни парадоксально, из-за этого она производит меньше нового коллагена: вместо того, чтобы беспокоиться о недостатке ECM и производить больше, чтобы компенсировать его, как вы могли бы ожидать, клетка убеждается, что она не одна из тех клеток, которые сидят на коллагеновом каркасе, и поэтому ей не нужно его производить.

Также известно, что клетки могут определять возраст, используя рецепторы на своей поверхности, которые известны под аббревиатурой RAGE[57] – «рецептор для конечных продуктов гликирования» (англ. receptor for advanced glycation endproducts). (У белковых модификаций определенно лучшие аббревиатуры в биогеронтологии.) Активация этих рецепторов способствует воспалению и старению клеток, и причина этого не совсем ясна. Одна из идей заключается в том, что клетки призывают иммунную систему помочь избавиться от поврежденного с возрастом коллагена. Но пока мы не получили большого количества доказательств, что могли бы направить нас в ту или иную сторону. Тем не менее это означает, что поврежденные белки могут заставить клетки вносить свой вклад в хроническое воспаление, которое, как мы видели, стоит за многими процессами старения. Все это означает, что по мере того, как коллаген подвергается химическому повреждению на протяжении всей жизни, структурная целостность ECM начинает нарушаться. Какой процент вины следует возложить на различные факторы – гликирование, окисление, конечные продукты гликирования и реакцию клеток на все перечисленное – остается неясным, но последствия хорошо понятны. Более грубые и слабые артерии, легкие, сухожилия, кожа и так далее вызывают нарушение целостности тканей по всему организму.

Что делать с этими модифицированными белками, представляет некоторую сложность. Господствующая теория уже давно гласит, что главная проблема – конечные продукты гликирования, а именно поперечные связи, которые они образуют между молекулами коллагена, сковывая их вместе и снижая гибкость. Однако работа последних нескольких лет ставит под сомнение эту мудрость – кажется, что дело не ограничивается только КПГ. Другие модификации, которые в основном не связывают коллаген, могут быть более важными, чем КПГ. Другие типы гликирования более распространены, и их способность разрушать естественные сшивки, вероятно, имеет более выраженный эффект, чем несколько дополнительных КПГ. Общая картина того, что химические реакции нарушаются, такова. Коллаген с возрастом становится все более сахаристым и окисленным и в результате теряет свои характерные свойства – это довольно тонкая совокупность многочисленных явлений, а не просто застывание, вызванное возрастными перекрестными связями. Изучение этого процесса заняло много времени, потому что эксперименты технически трудно провести и подобная работа является междисциплинарной, которая требует тщательного сотрудничества между химиками и биологами, а такие исследования часто упускаются из виду спонсорами.

Учитывая важность перекрестных связей с КПГ в предыдущих исследованиях, большинство идей по обращению вспять старения коллагена было сосредоточено на избавлении от этих молекул. Ученые работают над препаратами, «разрушающими КПГ», которые могут расщеплять модификации коллагена в надежде восстановить его эластичность. Хотя наше новое, более точное понимание старения коллагена ставит под сомнение логику возрастных нарушителей, вероятно, все же стоит попробовать лечить их. Как мы уже упоминали, самый верный способ проверить, является ли что-то важным фактором старения, – это избавиться от него и посмотреть, что произойдет. Если мы сможем надежно удалить перекрестные связи КПГ и если это сработает, – отлично. Если гибкость тканей не изменится, нам, возможно, придется воспользоваться планом Б. Он может основываться на работе, проделанной при разработке разрушителей КПГ, модифицируя все, что оказывается эффективным против них, чтобы вместо этого отсечь другие модификации, которые более релевантны с биологической точки зрения.

Однако наиболее многообещающим подходом было бы вообще не вмешиваться в эту сложную химию. Можно было бы полностью обойти это несовершенное понимание, если бы мы могли стимулировать наши тела избавляться от старого коллагена и создавать его с нуля. Очевидно, что это возможно в теории – тела должны были построить его в первую очередь. Они также вполне способны регенерировать коллаген во многих местах, пусть и не с требуемой скоростью. Хотя некоторые молекулы коллагена служат всю жизнь, тщательные измерения продолжительности жизни коллагена у мышей показывают, что есть некоторые места, где он существует только недели, а не десятилетия. Нет никакой биологической причины, по которой мы не могли бы подражать нашим пушистым собратьям. Хорошая новость заключается в том, что мы можем в какой-то степени стимулировать производство коллагена с помощью физических упражнений. Тренировки вызывают легкое повреждение коллагена, активируя в организме естественные процессы восстановления и замены старых клеток. К сожалению, физические упражнения могут только приблизить нас к этому, и мы не уверены, как можно было бы использовать более всеобъемлющий медицинский подход, чтобы стимулировать клетки ускорять процесс разрушения и восстановления матрикса вокруг них.

К счастью, есть некоторые основания надеяться, что борьба с другими признаками старения может оказать положительное влияние на коллаген. Во-первых, многие из связанных с сахаром реакций с белками внутренне обратимы. Из-за повышенного уровня глюкозы в крови, связанного как со старением, так и с диабетом, сахара скорее прилипают, чем отваливаются, что вызывает увеличение количества гликированных белков. Улучшение контроля уровня сахара в крови может повернуть этот процесс вспять, позволяя коллагену восстанавливаться с помощью простой химии. Далее, SASP, секретируемый стареющими клетками, частично состоит из ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. И есть также доказательства того, что некоторые работающие с нарушениями иммунные клетки, называемые нейтрофилами, неистовствуют в старости, оставляя за собой след разрушения. Таким образом, удаление старых клеток и омоложение иммунной системы может по крайней мере замедлить повреждение белков вне клеток. Если нам повезет больше, восстановление тела до юношеского состояния может привести к тому, что клетки, которые ранее поддерживали адекватные уровни коллагена, вернутся к работе. Хотя все еще могут быть некоторые места, такие как хрящи, где оборот коллагена происходит слишком медленно даже в юности.

Это одна из проблем старения, решение которой на данный момент представляется наименее определенным. Необходимы дополнительные исследования, чтобы точно выяснить, что происходит с долгоживущими белками вне клеток и как это исправить. Есть и другие белки, на которые это влияет, но мы не потратим много времени на их обсуждение. В коже и артериях есть еще один важный структурный компонент, называемый «эластин», который, как следует из названия, частично отвечает за гибкость тканей. Старение белков в хрусталике глаза приводит к потере гибкости и прозрачности в пожилом возрасте. Также из-за белков происходит и многое другое.

Если бы нам нужно было выбрать одну область, на которой сосредоточить это исследование, я бы привел доводы в пользу коллагена и эластина в кровеносных сосудах. Высокое артериальное давление – ведущая причина смерти, болезней и деменции, и деградация ECM почти наверняка оказывает наибольшее влияние на здоровье. Хотя поддержание коллагена в коже может восстановить часть ее молодого блеска и упругости, я бы предпочел обвисшую кожу и молодые артерии, а не наоборот. Затем мы могли бы использовать инструменты и методы, разработанные для оживления кровеносной системы, в других местах нашего тела, где модифицируются белки.

Лучший подход к исправлению признака старения – это не удаление и не замена, а ремонт. ДНК является отличным примером: клетки не продержались бы долго без ее молекулярных инструкций, и замена двух метров вещества в десятках триллионов клеток была бы и непрактичной, и невозможной. Так что мы должны найти способы исправить множество нарушений ДНК от укороченных теломер до мутаций, пока она еще находится в наших клетках.

Мы также рассмотрим восстановление баланса сигналов в крови, чтобы вернуть их на уровень, который наблюдался в молодости, и залатать поврежденные митохондрии, чтобы они могли продолжать генерировать энергию для наших клеток в старости. Начнем с теломер.

Удлинение теломер

Каждый раз, когда клетка делится, ее теломеры становятся короче. Поскольку многие из тканей для пополнения собственных рядов полагаются на делящиеся клетки, их теломеры в итоге становятся «критически короткими», что приводит к самоубийству клеток или старению. Люди с более короткими теломерами, как правило, умирают раньше, чем те, у кого они длиннее. Есть ли способ устранить поломку защитных колпачков ДНК и тем самым продлить нашу жизнь?

История теломер начинается в 1984 году, когда ученые Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер исследовали их в одноклеточных прудовых существах под названием тетрахимены (Tetrahymena). Это крошечные организмы, покрытые таким количеством микроскопических волосоподобных выступов, что они выглядят пушистыми. Мой любимый факт о них заключается в том, что есть семь различных полов тетрахимен, которые они выбирают случайным образом во время спаривания, что приводит к 21 различной комбинации полов родителей, и дети затем могут снова приобрести любой из этих семи полов. Блэкберн заметила, что при определенных условиях теломеры терахимены могут удлиняться. Это казалось странным: в то время считалось, что ДНК – это постоянный, неизменный план организма, а не что-то, во что можно вмешаться. Как и почему эти крошечные существа делают из нее нечто большее?

Самая полезная особенность тетрахимен для исследования теломер заключается в том, что у них на клетку приходится около 20 000 хромосом, что дает 40 000 теломер для исследования – гораздо больше, чем ничтожные 46 хромосом и 92 теломеры в человеческой клетке. Таким образом, рассуждала Блэкберн, если бы существовал какой-то механизм, удлиняющий теломеры, эти волосатые на вид инфузории должны показать нам его. После долгих лет кропотливых исследований Грейдер и Блэкберн наконец выделили фермент, ответственный за удлинение теломер тетрахимены. Они окрестили его теломеразой, и это оказалось довольно важным открытием. Пара была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2009 году вместе с Джеком Шостаком, который помог Блэкберн продемонстрировать защитные эффекты теломер с помощью экспериментов на дрожжах.

Теломераза, казалось, была ферментом бессмертия, по крайней мере для клеток. Отключение гена у тетрахимены привело к тому, что маленькие семиполые клетки, которые обычно бесконечно размножались, умирали в течение недели. Большинство животных клеток не имеют активной теломеразы и могут быть использованы для обратного эксперимента: добавление дополнительной копии гена теломеразы позволяет им делиться бесконечно, избегая старения. Впервые это было сделано в клетках человека в середине 1990-х годов в биотехнологической компании Geron – по иронии судьбы, использовались клетки, принадлежащие Леонарду Хейфлику. Хейфлик по счастливой случайности пожертвовал клетки кожи с ноги: он показывал телевизионщикам, снимавшим документальный фильм о его работе, как взять образец кожи для культивирования клеток, и случайно попросил у главного научного сотрудника Geron Майка Уэста скальпель. Уэст считал, что возможность измерить «истинный предел Хейфлика» – сколько раз собственные клетки Хейфлика будут делиться, прежде чем превратятся в стареющие, – слишком хороша, чтобы упустить ее. По счастливой случайности ученые из Geron недавно выделили человеческий ген теломеразы, поэтому Уэст решил, что еще лучшим экспериментом будет вставить дополнительную копию гена в клетки кожи Хейфлика и посмотреть, что произойдет. Немодифицированные клетки Хейфлика достигли своего одноименного предела, когда надо. Но те, у которых была дополнительная теломераза, просто продолжали делиться, что сделало их первыми человеческими клетками, что были «увековечены» теломеразой. Ирония усиливается тем, что Хейфлик, которому сейчас за девяносто, всю жизнь скептически относится к тому, что мы когда-нибудь сможем вмешаться в процесс старения.

Это чудесное поведение вызывает очевидный вопрос: может ли теломераза сделать для целых людей то, что делает для клеток в пробирке? Судя по статьям в популярной прессе 1990-х годов, вполне простительно так думать. Эта история о теломерах как простых часах деления клеток и теломеразе как способе их восстановления настолько проста для понимания, что размножается подобно клеткам с активной теломеразой. Тот факт, что мы пока массово не сидим на таблетках, удлиняющих теломеры, вероятно, говорит вам, что все оказалось немного сложнее.

Самая очевидная проблема – рак. Чтобы образовать опухоль, раковая клетка должна делиться снова и снова, а это значит, что она должна остановить критическое сокращение своих теломер. В результате почти 90 % раковых заболеваний реактивируют теломеразу, чтобы избежать клеточного старения. Остальные 10 % используют механизм, известный как альтернативное удлинение теломер, или ALT (от англ. alternative lengthening of telomeres) – аббревиатура, которая, как темная материя и темная энергия в астрофизике, существует прежде всего для того, чтобы скрыть тот факт, что мы очень мало знаем, что это такое и как оно работает. Активной теломеразы самой по себе недостаточно, чтобы превратить клетку в раковую, но мы бы предпочли не ставить никаких галочек в контрольном списке рака, если можно этого избежать.

Это беспокойство было подтверждено первыми экспериментами с использованием теломеразы в организмах более сложных, чем тетрахимена. Ученые добавили дополнительные копии гена теломеразы в организм мышей и, хотя заметили некоторые преимущества – в том числе более толстая кожа и быстрее растущие волосы, – также обнаружили, что повышался риск развития рака. Исследования, проводимые в противоположном направлении, в которых удаляется естественный ген теломеразы у мышей, показали, что недостаток этого фермента подавляет рост опухоли. Таким образом, казалось довольно ясным, что теломераза является прораковым ферментом, и это осознание разрушило иллюзии насчет ее применения как метода борьбы со старением.

Таким образом, теломеры, по-видимому, – ключевой компонент клеточных противоопухолевых механизмов. Помимо того, что концы хромосом не склеиваются друг с другом, а важные части ДНК не расщепляются во время деления клеток, как мы узнали в Главе 4, они также используются для защиты целых организмов от рака благодаря вмешательству эволюции. Подсчитывая, сколько раз клетка делилась, теломеры обеспечивают механизм, который позволяет найти клетки, которые делали это слишком много раз. Если клетка достигнет предела делений и в итоге станет стареющей, это может спасти вашу жизнь. Вот почему теломераза отключается в большинстве клеток взрослого человека[58]. Тем не менее фермент явно не может быть полностью удален, даже при отсутствии рака. Например, крайне важно, чтобы эмбрионы обладали способностью восстанавливать теломеры между поколениями, чтобы жизнь детей не была остановлена короткими теломерами их родителей и вид не вымер[59].

Плюрипотентные стволовые клетки, будь то эмбриональные или индуцированные, постоянно используют ее, чтобы теломеры оставались длинными, позволяя клеткам делиться бесконечно. Она также активна в некоторых взрослых стволовых клетках, таких как ГСК, вырабатывающих кровь, но только настолько, чтобы замедлить, а не полностью предотвратить укорочение теломер. И иногда в Т-клетках во время инфекции, когда им нужно быстро размножаться, чтобы противостоять конкретному врагу, на которого они нацелены.

Врожденныйдискератоз – это заболевание, при котором человек ускоренно стареет.

Эволюция, похоже, ведет искусную игру, оптимизируя использование теломеразы. Динамика теломер, как это часто бывает, является биологическим компромиссом между избеганием старения и раком. Самый крайний пример – редкое генетическое заболевание, известное как врожденный дискератоз (ВДК), которое, как мы теперь знаем, вызвано очень короткими теломерами. У пациентов возникают проблемы с быстро делящимися тканями, такими как кожа, волосы и кровь, и они испытывают что-то вроде ускоренного старения с быстрым поседением волос, легочными симптомами и остеопорозом. Есть даже мрачная ирония в том, что пациенты с ВДК более восприимчивы к определенным видам рака. Это происходит потому, что действительно короткие теломеры вызывают состояние, называемое кризисом. И, если клетка не стареет, хаос в ее ДНК может привести к вызывающим рак мутациям. А недостаток теломеразы ослабляет иммунную систему, которая в противном случае могла бы отследить его раньше.

В противоположность этому в Германии была обнаружена семья с мутацией, меняющей одну букву в 57 основаниях ДНК до начала гена теломеразы. Это увеличило количество теломеразы, вырабатываемой некоторыми из их клеток, примерно на 50 % и резко повысило риск развития рака. У четырех из пяти членов семьи, являющихся носителями этой мутации, развилась меланома, а у последнего в возрасте 36 лет было несколько тревожных родинок на коже. У одной из женщин из этой семьи в 20 лет развилась меланома, затем рак яичников, почек, мочевого пузыря, груди и, наконец, легких, который убил ее в 50 лет. Просто невероятно, сколько неприятностей может причинить одно основание ДНК из трех миллиардов.

Таким образом, теломераза – это фермент-Златовласка[60]: слишком мало – и быстро делящиеся ткани разрушаются; слишком много – и рак легко берет верх над организмом. К счастью, у большинства из нас он находится в пределах нормы. Хотя существует некоторая естественная вариация в населении, т. е. у каждого из нас немного разные уровни теломеразы, в целом это не имеет большого значения. Если вы посмотрите на человеческие популяции, то можете сравнить людей с тонкими вариациями ДНК, которые немного увеличивают или уменьшают активность теломеразы. Более активная теломераза немного увеличивает риск смерти от рака, но не имеет большого значения для риска смерти в целом, потому что вы чуть лучше защищены от других проблем, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые связаны с короткими теломерами.

Итак, если длина теломер и уровень теломеразы подобны хождению по канату между старением и раком, то какие практические меры могут помочь нам удержаться и не упасть? Если вы хотите проследить историю попыток превратить теломеразу в конкретный метод лечение, можно изучить карьеру молекулярного биолога Марии Бласко. В 1993 году она переехала из лаборатории в Испании, где защитила докторскую диссертацию, в США, чтобы работать в постдокторантуре[61] у Кэрол Грейдер, которую вы помните по ее открытиям теломеразы у тетрахимены.

Бласко не испугалась, когда иллюзии насчет теломеразы, казалось, испарились в начале 2000-х. Убежденная в том, что понимание теломер может привести к созданию новых лекарств от болезней, вызванных их укорачиванием, ее лаборатория продолжала эксперименты с ферментом. В 2008 году группа опубликовала статью, показывающую, что теломераза может продлить жизнь мышей – при условии, что они также генетически модифицированы, чтобы быть устойчивыми к раку. Мыши, генетически измененные так, чтобы иметь как дополнительную теломеразу, так и три дополнительных гена защиты ДНК, которые заставляют клетки умирать или стареть, если у них есть предраковые мутации, жили в среднем на 40 % дольше, чем их немодифицированные собратья. Это дает надежду – битва между раком и старением, похоже, не является игрой с нулевой суммой, где каждая победа над одним приводит к смерти от другого. В сложной биологической системе усиление двух конкурирующих эффектов может дать – и в данном случае действительно дает – синергию для получения чистой выгоды.

В последующем эксперименте на взрослых мышах был опробован другой вид генной терапии. Грызунам вводили миллиарды вирусов[62], которые, вместо того, чтобы вызывать инфекцию, доставляли в их клетки дополнительный, временный ген теломеразы. Те, кому делали инъекцию в возрасте одного года (примерный эквивалент 40 человеческих лет), жили в среднем на 20 % дольше, чем сверстники. У мышей, получавших лечение теломеразой, также наблюдалось укрепление здоровья: улучшался контроль уровня сахара в крови, повышалась плотность костной ткани, кожа становилась более плотной, улучшались результаты ходьбы по натянутому канату. Самое главное, не было никакого очевидного роста риска развития рака.

Это многообещающе и может быть осуществимо на взрослых людях, но, как говорится, мыши – это не просто крошечные люди. Одна потенциальная трудность применения на людях этого открытия, которое стало возможно благодаря мышам, заключается в том, что мыши живут значительно меньше. Там, где средняя мышь, обработанная теломеразой в этом исследовании, прожила еще полтора года после лечения, у человека, получившего лекарство в эквивалентном возрасте, впереди были бы десятилетия, когда могли бы накопиться вызывающие рак мутации. Может ли это означать, что теломераза безопасна для короткоживущих мышей, но опасна для долгоживущих людей?

Чтобы предотвратить эту критику, лаборатория Бласко опробовала ту же самую вирусную генную терапию на взрослых мышах, генетически модифицированных и имеющих значительно повышенную восприимчивость к раку. Не было никакой заметной разницы в частоте развития рака между мышами, получавшими дополнительную теломеразу, и теми, кто получал контрольную дозу вируса, не содержащего ДНК, – показатели в обеих группах были одинаково и ужасно высокими. Это говорит о том, что даже в среде с высокой склонностью к раку этот вид генной терапии теломеразой по крайней мере не ухудшает ситуацию, и наводит на мысль, что генная терапия у взрослых людей может быть не такой канцерогенной, как первоначально опасались.

Последний эксперимент лаборатории Бласко включал создание мышей с очень длинными теломерами, но совершенно нормальной теломеразой. Эти подопытные жили в среднем на 13 % дольше, чем грызуны с теломерами нормальной длины. Также наблюдался ряд преимуществ для здоровья: меньший вес, более низкий уровень холестерина, меньшее повреждение ДНК и, что особенно важно, более низкий риск развития рака. Этот эксперимент показывает, что очень длинные теломеры по сути не являются проблемой, но именно гиперактивная теломераза повышает риск развития рака, как мы видели на примере немецкой семьи. Таким образом, если бы мы могли увеличить длину теломер, не обращаясь к существующим генам теломеразы, возможно, можно было вообще обойти теломеразную дилемму – выбор между раком и дегенерацией.

Со всеми этими захватывающими доказательствами, полученными в экспериментах на мышах, сейчас необходимо провести больше испытаний, чтобы изучить теломеразу у животных, более похожих на нас. Одним из вариантов может быть переход прямо к людям. Как мы уже видели с другими признаками, существует множество случаев, когда теломеры ответственны за болезни более страшные, чем медленное старение до самой смерти. Начать можно с людей, страдающих врожденным дискератозом или несколькими сопутствующими заболеваниями, непосредственной причиной которых становится недостаток теломеразы.

Другая возможность – идиопатический легочный фиброз, заболевание легких, его вы, возможно, помните как первый вариант, на котором опробовали сенолитическую терапию. (Обнадеживает то, что короткие теломеры и чувствительные клетки оказываются в одних и тех же местах, учитывая, что одно может вызвать другое.) Эксперименты с генной терапией и теломеразой на мышах предполагают, что она может обратить вспять ИЛФ.

И учитывая, что в настоящее время у пациентов нет хороших вариантов лечения, некоторые, вероятно, захотят рискнуть и попробовать терапию теломеразой. За пациентами, включенными в эти исследования, будут очень тщательно наблюдать на предмет любого увеличения риска развития рака, и, если этого не произойдет, мы могли бы начать заранее предписывать лечение более широким группам людей. Поскольку более короткие теломеры подвергают риску сердечно-сосудистых заболеваний, на очереди могут быть пациенты из этой группы. Если люди с повышенным риском сердечных заболеваний, получающие теломерную терапию, не начнут умирать от рака, мы можем представить себе, что теломеразу начнут назначать всем нам в качестве профилактики.

Генная терапия – это не единственный вариант. Мы могли бы также искать лекарства или добавки, которые естественным образом усиливают активность генов теломеразы, уже присутствующих в наших клетках, пока их действие носит временный характер. Наиболее изучено ТА-65, химическое соединение, выделенное из травы, используемой в традиционной китайской медицине, которое может увеличивать как длину теломер, так и продолжительность здорового периода жизни (но не общую продолжительность жизни) у мышей, активируя теломеразу, но не повышая риск развития рака. И есть некоторые доказательства того, что оно может оказывать положительное влияние и на здоровье людей. Конечно, стоило бы покопаться в каталогах фармацевтов, чтобы найти для использования и какие-то другие молекулы.

Таким образом, фермент бессмертия девяностых, ставший страшным возбудителем рака в нулевых, снова завоевывает внимание общественности. Эксперименты на мышах представляют собой все более убедительный пример того, что теломераза, применяемая разумно, не должна быть палкой о двух концах, и нет никаких очевидных препятствий для того, чтобы опробовать эти методы на людях. И, если они сработают, мы сможем перейти от хождения по теломеразному канату с раком на одной стороне и дегенеративными заболеваниями на другой, к танцу по нему, защищенному от обоих.

Может ли молодая кровь научить старые клетки новым трюкам?

В биологии старения приз за эксперимент с богатейшими обертонами готического ужаса должен достаться гетерохронному парабиозу. Он каким-то образом умудряется сочетать франкенштейновское сшивание частей тела с вампирским вкусом к молодой крови. В таких исследованиях у двух животных, обычно крыс или мышей, разного возраста с одной стороны тела снимают кожу, а затем сшивают два открытых бока. Процесс заживления идет полным ходом, и крошечные кровеносные сосуды между телами срастаются, пока у искусственно соединенных близнецов не будет единой системы кровоснабжения.

Хотя это может показаться ужасным, гетерохронный парабиоз дал ученым новый способ понять и потенциально разработать методы лечения старения. Одна из многих жизненно важных функций крови состоит в том, чтобы служить телекоммуникационной сетью для тела, переправляя растворенные химические вещества, которые действуют как посредники, или мессенджеры, и влияют на поведение клеток во всем организме. Наблюдение за тем, что происходит, когда молодая мышь сталкивается со старой кровью, или старый грызун получает освежающую молодую кровь, дало нам новое понимание того, как влияние системных внутренних факторов может стимулировать старение. Это также вдохновляет на создание новых методов лечения, которые, к счастью, не будут предполагать пришивание стариков к подросткам.

Парабиоз был впервые разработан исключительно как научная новинка в девятнадцатом веке. В 1864 году физиолог Пол Бер сшил вместе двух крыс и продемонстрировал, что у них формируется общая кровеносная система, впрыснув одной из них ядовитое пасленовое растение, белладонну. То растение получило свое название от итальянского bella donna, что означает «красивая женщина», из-за того, что в эпоху Возрождения женщины использовали глазные капли, сделанные из его ягод, чтобы расширить зрачки и сделать их более привлекательными (его английское название nightshade, которое переводится как «ночная тень», должно сказать вам, почему это была ужасная идея).

Гетерохронный парабиоз – этосоздание единой системы кровоснабжения у двух разных организмов. Искусственно созданные сиамские близнецы!

После введения его одной крысе ее зрачки быстро расширились.

Через пять минут зрачки другой крысы тоже расширились, показывая, что экстракт попал в кровь другого животного, и доказывая, что их кровообращение объединилось.

Парабиоз с тех пор используется для изучения ожирения, рака и даже кариеса. Ученые могут изменить некоторые факторы для одного животного в паре, в то время как парабиоз гарантирует, что их внутренняя среда в основном будет общей, позволяя определить последствия изменений. Эксперимент с кариесом – отличный пример. Ученые в 1950-х годах хотели выяснить, что было причиной гнилых зубов: прямое воздействие сахара во рту или его косвенное влияние из-за нахождения в крови. Они обратились к парабиозу, скармливая одной крысе в парабиотической паре сладкую еду, а другой нормальную пищу. Благодаря общему кровоснабжению у обеих подопытных была одинаково сладкая кровь, но только у той, которая ела сахар, развился кариес, доказывающий, что высокий уровень глюкозы в крови не является фактором риска. Такие опыты могут ужасать, но это элегантный способ получить достоверные результаты.

Термин «парабиоз» с древнегреческого переводится, возможно, несколько эвфемистически, как «жизнь рядом». Для исследователей старения интерес представляет «гетерохронный» вариант – когда вместе сшивают животных разного возраста. Первые эксперименты такого рода также были проведены в пятидесятых годах Клайвом Маккеем, пионером исследований пищевого ограничения, которого вы помните из Главы 3. Он и его команда с разной степенью успеха объединили в общей сложности 69 пар крыс, что теперь кажется довольно примитивной процедурой. Одиннадцать пар умерли в течение нескольких недель от «парабиотической болезни», считавшейся следствием того, что иммунная система обоих тел начала войну против чужеродной ткани другого (интересно, что мы до сих пор точно не знаем, что вызывает ее – но это гораздо менее распространено в современных экспериментах, вероятно, из-за улучшения хирургических методов). Другие пары встречали свой конец, когда одна крыса отгрызала голову своему партнеру (в современных исследованиях ученые позволяют животным провести пару недель в одной клетке и привыкнуть друг к другу, прежде чем соединить их, как по практическим, так и по этическим соображениям). Результаты наводили на размышления, причем у более старых животных в гетерохронных парах наблюдалось улучшение плотности костной ткани, но эксперименты не были достаточно систематическими, чтобы быть действительно убедительными.

Опыты, проведенные в начале семидесятых годов, дали более достоверную картину. Ученые сравнили продолжительность жизни пар крыс, объединенных гетерохронно, как с изохронными (одного возраста) парами, так и с обычными животными, к которым никого не присоединяли. Одиночные животные жили около двух лет. Крысы в изохронном парабиозе жили немного меньше, подтверждая (возможно, это неудивительно), что сшивание с другой крысой является напряженной процедурой и оказывает давление на организм. Но старшая крыса в гетерохронной паре жила дольше – примерно столько же, сколько и одиночная крыса, если пара состояла из самцов (это означает, что привязанность к более молодому партнеру была достаточной, чтобы свести на нет недостатки самого парабиоза), и на три месяца дольше, чем обычно, если пара состояла из самок.

Что шокирует, так это то, что после этих ранних результатов парабиоз не пошел по пути столь многообещающих исследований раннего старения, и область была более или менее забыта в течение следующих 30 лет. Только в начале 2000-х годов ее окончательно воскресила команда, состоящая из супругов Ирины и Майкла Конбоев. Исследования 1970-х годов оставили без ответа ключевые вопросы: все это хорошо и показывает, что крысы живут дольше, когда их пришивают к более молодому партнеру, но что стоит за этим увеличением продолжительности жизни? В частности, Конбоев интересовал один аспект: как снижение функции стволовых клеток с возрастом влияет на способность тканей к регенерации. В какой степени это снижение вызвано старением среды старого тела мыши, а не какими-либо внутренними проблемами в самих клетках?

Когда мы становимся старше, нам требуется больше времени, чтобы оправиться от травм, будь то порезы и царапины или сломанные кости. Как мы уже говорили, во многом это происходит потому, что постепенно снижается функция стволовых клеток, которые обычно восстанавливают эти ткани. И меньше стволовых клеток с энтузиазмом производят меньше клеток-предшественников, способных заменить поврежденные или потерянные при травме. То же самое относится и к старым мышам, поэтому Конбои решили посмотреть, что происходит со скоростью заживления у мышей в различных парабиотических комбинациях: двух сшитых молодых особях, двух старых и молодых и старых, соединенных вместе. В трех различных тканях – мышцах, печени и мозге – результаты были ясны. Старые мыши, прикрепленные к молодым, исцелялись так же, как молодая мышь, прикрепленная к другой молодой. Чтобы доказать то, что это было как-то связано с сигналами в крови, реактивирующими клетки старой мыши, а не молодыми стволовыми клетками, услужливо переносимы кровью на спасательную миссию от младшего партнера, они генетически изменили некоторых молодых особей в эксперименте так, чтобы их клетки светились зеленым. При исследовании заживающих тканей под микроскопом только 0,1 % имели характерное зеленое свечение – в значительной степени весь лечебный эффект происходил от пробуждения спящих клеток у старых мышей[63]. В подтверждающих экспериментах ученые собрали образцы клеток у старых мышей в пробирки и окунали их в молодую плазму крови – жидкую часть крови соломенного цвета, очищенную от клеток. Результаты были примерно такими же: молодая плазма омолаживала старые клетки, восстанавливающие свой потенциал роста.

Эти результаты поистине замечательны. Старые клетки не безвозвратно обречены, повреждаясь без всякой надежды на восстановление. Вместо этого есть скрытый потенциал, что их может исправить омолаживающая сила молодого партнера. Способность старых клеток и органов оживляться при улучшении среды организма не была данностью – не было бы ничего удивительного, если бы они были внутренне изношены, неспособны процветать даже при поддержке. Вместо этого старую мышь можно омолодить, присоединив ее к более молодой, и она сможет жить дольше и здоровее, используя собственные клетки, пробужденные более молодой сигнальной средой.

Сообщение, которое пресса создала по этому поводу, было еще более убедительным: молодая кровь обладает регенеративной силой. Она не только может быть чудодейственным лекарством, но и в качестве дополнительного бонуса вносит вклад в многовековые легенды о вампирах. Внезапно пристрастие к крови девственниц перестало казаться таким уж надуманным в качестве стратегии бессмертия. Исследование, опубликованное в 2005 году, попало в заголовки газет по всему миру.

К сожалению, поскольку это биология, все не так просто. Во-первых, те, кто думает пить молодую кровь, должны знать, что ферменты в желудке быстро разрушат большую часть сигнальных молекул, которые она несет, прежде чем они попадут в вашу систему кровообращения. Это означает, что кровь из чьей-то яремной вены будет бесполезна. Однако не только традиционный вампирский способ получения крови имеет недостатки. Что также не попало в заголовки газет, так это значительный негативный эффект на молодых мышей в парабионте. Это предполагает альтернативное объяснение. Молодая кровь – это не эликсир жизни, возможно, просто старая кровь смертельна, и услуга, которую оказывает молодая мышь, – это разбавление проблемных сигналов в старой крови, что дорого обходится ее собственному здоровью. На самом деле, вероятно, здесь верно и то и другое.

Последний нюанс состоит в том, что гетерохронный парабиоз – это гораздо больше, чем просто смешение крови. Старшее животное получает преимущество молодых органов младшего. У более молодой крысы или мыши лучше работает печень и почки для фильтрации токсинов, а также хорошие легкие и более сильное сердце, чтобы обеспечить доставку большего количества кислорода в органы обеих животных, молодая иммунная система с полностью функциональным тимусом, лучше обнаруживающая и уничтожающая бактерии, вирусы и предраковые или стареющие клетки, и так далее. Есть и гораздо более повседневные факторы: например, молодые мыши больше бегают по клеткам. И старая мышь, пришитая к одной из них, выигрывает от принудительного режима упражнений. Это означает, что преимущества старой мыши в парабиотической паре существенно выходят за рамки простого добавления полезных сигнальных молекул или разбавления плохих.

При сшиваниивместе старой и молодой крыс старая выигрывает больше.

Эти неясности не потушили вспышку интереса со стороны ученых и биохакеров[64] Кремниевой долины, которые действовали с разной степенью научной строгости. Продолжающиеся эксперименты по парабиозу показали нам, что у более старой мыши в гетерохронной паре улучшаются такие аспекты, как рост клеток головного мозга и кровеносных сосудов в головном мозге, регенерация спинного мозга. А еще случается такое, что старое, слишком большое сердце уменьшается до более приемлемого размера. Это расширяет перечень органов, которые выигрывают от парабиоза и могут иметь скрытую способность к исцелению, но не приближает нас к созданию эффективной терапии.

Другие пытались ввести молодую плазму старым мышам и людям. Есть некоторое научное обоснование для того, чтобы попробовать этот метод и просто посмотреть, что произойдет. Переливание плазмы – относительно безопасная процедура, и положительный результат обеспечит доказательство принципа, на котором затем можно было бы основываться, подобно первоначальным экспериментам с парабиозом. Однако испытания на людях, по-видимому, не увенчались оглушительным успехом. Одно из них было проведено в Южной Корее: ученые надеялись использовать молодую плазму для облегчения старческой астении. Оно началось в 2015 году, но исследователи до сих пор не сообщили о каких-либо результатах, а в американском испытании делали переливание молодой плазмы пациентам с болезнью Альцгеймера, но не преуспели в лечении.

Эта область также приобрела дурную славу из-за частных фирм, пытающихся нажиться на эйфории по поводу молодой крови. Одна компания под названием Ambrosia предлагает любому человеку старше 35 лет возможность получить литр юношеской плазмы за 8 000 долларов (на момент написания этой книги промо-предложение также позволяет получить два за 12 000 долларов: купите один, второй – за полцены). Несмотря на известную популярность среди руководителей технических компаний в области Залива Сан-Франциско и венчурных капиталистов, надеющихся продлить свое пребывание на Земле[65], фирма временно прекратила лечение после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило заявление, предупреждающее, что переливание молодой крови было рискованным и не обладало доказанной эффективностью. Потратив почти год на пересмотр правил, в Ambrosia решили, что их методы технически легальны, и возобновили работу. Компания также выставляет счета за лечение как за платное участие в испытании, но на момент написания книги никаких результатов мы не увидели. Хуже того, нет контрольной группы, с которой можно было бы сравнить тех, кому сделали переливание, что очень затрудняет определение возможных эффектов лечения. Вы не можете сделать половине ваших пациентов инфузию физиологического раствора, если они заплатили за него 8000 долларов, даже если это будет справедливым испытанием.

Все это происходит, несмотря на то, что в 2014 году, за два года до того, как была создана Ambrosia, был вбит очередной гвоздь в гроб теории молодой крови. Исследование, в ходе которого мышам регулярно делали инъекции молодой плазмы, показало, что она не продлевает жизнь. Однако не исключены некоторые преимущества для конкретных условий – например, было показано, что молодая плазма улучшает функцию печени у старых мышей. Но это говорит о том, что глобальные эффекты парабиоза не могут быть воспроизведены простыми переливаниями.

Тем временем Конбои работали над массовым обменом крови между старыми и молодыми мышами, заменяя парабиоз соединением пар грызунов с крошечным насосным устройством для обмена кровью. Это довольно ловкое использование мини-инженерии само по себе: у мышей только один или два миллилитра крови[66], поэтому микрожидкостный насос забирал 150 микролитров за раз, чтобы безопасно производить обмен между старыми и молодыми животными. После нескольких раундов этой перекачки взад-вперед у двух мышей получается смесь 50:50 молодой и старой крови, и можно начать тестирование.

Этот эксперимент гораздо менее инвазивен, чем парабиоз, и рассматривает только то, что происходит в самой крови, без длительного взаимодействия органов. Даже результаты одноразового обмена были существенными и сильно отличались от парабиоза. Молодая кровь сохранила некоторые из своих омолаживающих свойств, улучшая регенерацию мышечных клеток у старой мыши, но в целом положительное влияние на старшее животное перевешивалось отрицательным воздействием старой крови на молодую. Из трех исследованных тканей – мышц, печени и мозга – последний пострадал сильнее всего. Молодая кровь не только не стимулировала рост клеток мозга у старой мыши, но и явно подавляла рост клеток мозга у молодой, хотя анализы проводились почти через неделю после обмена кровью. Опять же, простая вера в значительные плюсы молодой крови, кажется, была подорвана. Хотя, вероятно, есть некоторые преимущества, они меньше, чем негативное воздействие старой крови.

Учитывая, что массовое переливание крови маловероятно и нецелесообразно, как мы можем превратить результаты этих исследований в лечение? Следующий шаг – попытаться выяснить, какая из многочисленных граней парабиоза ответственна за его последствия. Несколько групп ученых старались установить, что меняется в организме старого животного из-за переливания молодой крови, и выяснить, как обращается вспять процесс старения. Эта работа включала каталогизацию молекулярных различий, – что улучшается, что ухудшается, а что остается неизменным? – а затем проводили тщательные эксперименты, чтобы попытаться выяснить, каковы последствия подобных процедур. Одним из выявленных возрастных нарушений является белок под названием «трансформирующий фактор роста бета» (transforming growth factor beta, TGF-beta), чей уровень повышается у старых мышей и людей и который подавляет активность стволовых клеток. Напротив, окситоцин – гормон, играющий важную роль в поведении от формирования социальных связей до секса и родов, является потенциальным благоприятным фактором в молодой крови, концентрация которого снижается с возрастом. Белок под названием GDF11 также был выделен в качестве восстанавливающего молодость фактора, но последующая работа поставила это открытие под сомнение. Подобные исследования имеют много общего, потому что в крови есть десятки веществ, уровень которых меняется с возрастом, и их позитивные или негативные эффекты могут проявляться в сочетании друг с другом.

Если эта история больше связана с необходимостью регулировать вредные факторы в старой крови, чем с необходимостью добавлять регенеративные молодые, один из вариантов – адаптировать метод лечения под названием плазмаферез; это процесс, подобный диализу. В обеих процедурах кровь откачивается из тела пациента, удаляются вредные вещества, а затем она, освеженная, снова закачивается в организм. Диализ используется в случаях почечной недостаточности для удаления избытка воды и отходов из крови, от которых обычно избавляются здоровые почки. Плазмаферез применяется именно к плазме и обычно используется для удаления антител, которые вызывают гиперактивность иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях. Если мы сможем выделить проблемные молекулы в старой крови, то сможем перенастроить устройства для плазмафереза, чтобы удалить их. Вопрос здесь, на который можно ответить только эмпирически, заключается в том, как часто может повторяться эта процедура. Проведение плазмафереза каждые несколько месяцев будет хлопотным, но, возможно, приемлемым, если это существенно укрепит здоровье. Мучительный график четырехчасовых сеансов три раза в неделю, переносимый пациентами на диализе, будет гораздо менее приятным.

Самый простой подход – попытаться оптимизировать различные сигнальные факторы, изменяя их уровни или эффективность с помощью лекарств. Конбои попытались снизить активность TGF-бета, одного из сигнальных белков, концентрация которых, как они определили, увеличивается с возрастом, дав мышам препарат, называемый ингибитором ALK5. (ALK5 – это рецептор, который клетки используют для обнаружения и реакции на TGF-бета, поэтому его ингибирование препятствует этому.) Препарат пробуждал стволовые клетки в мозге и мышцах, вызывая рост новых нейронов и ускоряя восстановление мышц после травмы. Ученые также пробовали одновременно вводить препарат и дополнительный окситоцин, концентрация которого с возрастом снижается. Это также оказало благотворное воздействие на мозг, мышцы и печень, очень похожее на те, что наблюдались при гетерохронном парабиозе, после всего лишь недели лечения. Самым захватывающим в этом втором исследовании было то, что добавление окситоцина позволило десятикратно снизить дозу ингибитора ALK5. С практической точки зрения более низкая доза препарата снижает риск побочных эффектов у пациентов. С теоретической точки зрения это предполагает, что эти сигнальные пути взаимодействуют таким образом, что изменение нескольких сразу может иметь более выраженный эффект, чем сумма его частей. Ингибиторы ALK5 и окситоцин уже одобрены для клинического применения, благодаря чему они являются основными кандидатами для сигнально-корригирующей терапии первого поколения у людей.

Факторы, растворенные в крови, – не единственные виновники, влияющие на общетелесные изменения в сигналах, сопровождающих старение. Другим ключевым компонентом системы клеточных сигналов являются «экзосомы» – крошечные пузырьковые пакеты, которые транспортируют молекулы между клетками. Самые маленькие из них размером в десятки нанометров в диаметре – в сотни раз меньше, чем обычная клетка, и по величине похожи на вирусы. Они переносят разный груз, но передают сообщения, закодированные в микроРНК, – очень коротких отрезках молекулы, скорее похожих на ДНК, несущую информацию в виде ряда оснований (РНК использует А, С и G, с которыми мы знакомы из ДНК, но T заменяется на U). Когда экзосома прибывает в клетку назначения, она поглощается, перемещая свой груз внутрь. Там микроРНК могут выполнять свою работу, предоставляя инструкции, изменяющие поведение клетки-реципиента.

В одном исследовании изучались стволовые клетки гипоталамуса – части мозга, уже активно участвующей в регуляции сигналов, контролирующих такие фундаментальные процессы, как голод, жажда, циркадные ритмы и температура тела. Исследователи обнаружили, что гипоталамические стволовые клетки массово гибли, когда мыши в эксперименте старели. Инъекция свежих стволовых клеток из гипоталамуса новорожденных мышей не только омолодила эту конкретную область мозга – она увеличила продолжительность жизни на 10 % по сравнению с животными, получившими в качестве контроля другой тип клеток. И, как это часто бывает в экспериментах по изучению старения, мыши жили не просто дольше, но и в более здоровом состоянии, лучше справлялись с упражнениями на беговом колесе и когнитивными тестами и отличались большей мышечной выносливостью.

Это удивительно: добавление стволовых клеток только в одно место имеет настолько сильный эффект, что в результате мыши фактически живут дольше. Хотя это и звучит невероятно, возможно, это не удивительно, учитывая роль гипоталамуса как сигнального звена для столь многих разнообразных процессов. Использование стволовых клеток должно продолжать добавлять новые нейроны в эту критическую область, возвращая под гипоталамический контроль регуляцию всех фундаментальных аспектов физиологии. Однако положительный эффект от инъекции стволовых клеток проявился только через несколько месяцев. По оценкам ученых, это недостаточный срок для того, чтобы они привели к созданию новых нейронов. Они сделали вывод, что за это отвечал какой-то более быстрый процесс, заставивший их заподозрить, что сигнальные экзосомы, производимые стволовыми клетками, омолаживают клеточную популяцию. Собирая экзосомы из стволовых клеток гипоталамуса в пробирку и вводя их в одиночку, они увидели много таких же омолаживающих преимуществ.

Положительныйэффект от инъекции стволовых клеток проявляется только через несколько месяцев после введения.

Если этот результат подтвердится, его можно будет превратить в непосредственный способ лечения. Мы могли бы трансформировать некоторые клетки в иПСК и дифференцировать их в нейронные стволовые клетки, которые можно было бы ввести непосредственно в мозг.

Или мы могли бы вырастить их в лаборатории и собрать для инфузии экзосомы, которые они производят. Вероятно, эти крошечные капсулы, несущие сообщение, играют важную роль не только в обсуждаемом аспекте старения, и это не единственный способ их применения для лечения. Одно исследование показало, что предоставление экзосом из нервных стволовых клеток значительно улучшило восстановление после инсульта у свиней. А еще экзосомы обычно исследуются как способ доставки лекарств и других полезных молекул туда, где они необходимы организму. С экзосомами, похоже, хорошие вещи действительно приходят в небольших количествах.

Хотя простая, но заманчивая идея молодой крови как лекарства от всех болезней, кажется, поселилась во многих сердцах, набирает силу гипотеза о том, что старение – это отчасти феномен нарушения системы клеточных сигналов. Все эксперименты с гетерохронным парабиозом, обменом крови, сигнальными препаратами и экзосомами показывают, что некоторые аспекты старения и потери регенеративной способности не только присущи клеткам, но и отражают реакции на сигналы в окружающей клетку среде. То, что происходит при старении, – это порочный круг: по мере ухудшения состояния внутренней среды организма клетки и ткани, пораженные этими неправильными сигналами, страдают, а затем начинают испускать собственные сигналы, которые ускоряют дегенерацию организма. Это плохая новость, потому что говорит о спиралевидности траектории старения, когда плохое ведет к худшему. Но это может быть хорошей новостью для нас, поскольку положительные изменения приводят к эффективным циклам омоложения в наших телах.

Еще предстоит определить, будем ли мы время от времени посещать клинику плазмафереза для очищения крови, принимать лекарства, чтобы восстановить баланс клеточных сигналов, или наполняться экзосомами. Но исправление неправильных сигналов, вероятно, будет важной частью антивозрастного арсенала.

Питание митохондрий

Ухудшение состояния митохондрий, стада полуавтономных генераторов энергии, которые можно найти внутри клеток, отвечает за старение всего организма. В старых клетках митохондрий меньше, а те, что остались, менее эффективны в производстве энергии. Проблемы особенно остро стоят в тех местах, где клетки используют много энергии, таких как мозг, сердце и мышцы. Митохондрии почти наверняка играют определенную роль при болезни Паркинсона, и появляется все больше доказательств их влияния и на другие состояния. Таким образом, разработка методов лечения, помогающих митохондриям, может облегчить многие проблемы старости.

Как мы уже упоминали в Главе 4, первые теории об участии митохондрий в процессе старения основывались на свободных радикалах. Это семейство жадно реагирующих химических веществ, образующихся как побочный продукт высокоэнергетических реакций, используемых митохондриями для выработки энергии. И особенно вредная и направленная на митохондрии группа известна как активные формы кислорода (АФК). Бесконтрольно эти свободные радикалы могут создавать хаос вокруг клеток, реагируя со всем, что видят, повреждая белки, жиры и даже ДНК. К счастью для нас, это можно исправить с помощью антиоксидантов – молекул, которые могут стабилизировать их, не нанося значительного ущерба себе самим. Наш организм вырабатывает собственные антиоксиданты в виде белков, таких как каталаза и супероксиддисмутаза, и мы также находим их в пище в виде витаминов, таких как витамины С и Е. Таким образом, если АФК являются проблемой, то, по-видимому, есть простое решение: увеличить уровень антиоксидантов, либо приказывая организму производить больше, либо принимая витаминные добавки.

Мы уже коснулись попыток увеличить выработку антиоксидантов у мышей в Главе 4: добавление дополнительных копий генов антиоксидантов для супероксиддисмутазы и каталазы, по-видимому, не увеличивает продолжительность жизни. Кроме того, есть огромное количество доказательств того, что антиоксидантные добавки не увеличивают продолжительность жизни ни у мышей, ни у людей. В опубликованном в 2012 году Кокрановском систематическом обзоре[67] (который считается «золотым стандартом» обобщения результатов медицинских исследований) рассматривались 78 исследований с общим числом участников 300 000 человек для оценки эффективности антиоксидантных добавок. Посыл был ясен: эти добавки бессмысленны и, возможно, даже вредны. Было обнаружено, что витамины А и С наряду с селеном не влияют на продолжительность жизни. А витамин Е и бета-каротин даже увеличивают риск смерти на 3 и 5 % соответственно.

Вероятная причина неэффективности антиоксидантов заключается в том, что АФК используются для различных функций по всему организму, как сигналы для передачи инструкций внутри или между клетками, или в более специализированных местах, таких как иммунные клетки, применяющих их для уничтожения бактерий. В результате зачистка слишком большого количества свободных радикалов витаминными таблетками может привести к тому, что организм снизит выработку собственных внутренних антиоксидантных ферментов, чтобы убедиться, что у нас достаточно АФК для этих критически важных процессов. Или при высоких дозах витаминов уровень АФК может стать слишком низким, так что они не могут выполнять жизненно важные функции, активно причиняя вред. Таким образом, остановить эти неистовые химические реакции целиком – это не вариант.

Тем не менее есть один тип антиоксидантов, который все еще борется за звание продлевающего жизнь, – это препараты, нацеленные конкретно на митохондрии. Митохондрии, будучи местом большей части производства АФК в организме, также выступают одной из главных мишеней их разрушительной силы, которая повреждает внешнюю «кожу», известную как митохондриальная мембрана, производящий энергию механизм и ДНК (ДНК митохондрии, как вы помните, небольшой длины вне основного хранилища ДНК, найденного в ядрах наших клеток). Это означает, что они подвергаются непропорциональному риску со стороны свободных радикалов и что защита от этого повреждения может оказаться несоразмерно полезнее для нас, чем неразборчивое впитывание свободных радикалов по всей клетке.

В статье 2005 года сообщалось о результатах, полученных в экспериментах на мышах, которые были генетически модифицированы дополнительными копиями гена антиоксидантного фермента каталазы, но изменены таким образом, чтобы он попал в митохондрии. В результате они жили на 20 % дольше, чем обычные грызуны, со средней продолжительностью жизни 32 месяца, а не 27. Последующая работа на мышах показала, что каталаза, направленная на митохондрии, может снизить риск развития рака у старых мышей, замедлить прогрессирование возрастных проблем с сердцем, уменьшить выработку бета-амилоида и продлить жизнь мышиных моделей болезни

Альцгеймера, а также улучшить мышечную функцию у старых грызунов.

Существует также несколько антиоксидантных препаратов, направленных на митохондрии. Вероятно, наиболее продвинутым является MitoQ, который добрался до клинических испытаний на людях. Один эксперимент показал, что он может помочь уменьшить воспаление печени у пациентов с гепатитом С, другой – что он улучшает функцию кровеносных сосудов у здоровых людей старше 60 лет. Но третий продемонстрировал, что препарат не замедляет прогрессирование болезни Паркинсона, хотя это может быть связано с тем, что, как мы уже отмечали, люди с симптомами заболевания уже потеряли огромную долю дофаминергических нейронов. Интересно, что это может быть хорошим вариантом вмешательства для улучшения функции теломер: было показано, что обработка клеток с помощью MitoQ снижает скорость их укорачивания. Это подразумевает повреждение митохондриальными АФК ДНК теломер при сокращении их длины, а также количества делений клетки. В настоящее время проводятся дальнейшие клинические испытания MitoQ и подобных ему препаратов.

Другой вариант состоит в том, чтобы увеличить существующую способность организма к контролю качества митохондрий, чтобы попытаться избавиться от неэффективных «генераторов энергии» и позволить лучше функционирующим альтернативам делиться и занять их место. Выявляются препараты, способные усилить «митофагию», специфический для митохондрий тип аутофагии, о котором мы упоминали ранее. Одним из соединений является уролитин А, молекула, вырабатываемая кишечными бактериями при переваривании питательных веществ, содержащихся в нашей пище, которая, как было показано, увеличивает продолжительность жизни у червей, улучшает выносливость и мышечную силу у мышей и замедляет снижение когнитивных функций у мышиных моделей болезни Альцгеймера, а также улучшает функцию митохондрий у людей старше 60 лет. Другие претенденты на усиление митофагии – спермидин, один из миметиков ДО, которые мы обсуждали несколько глав назад, и добавки, способные увеличить концентрацию молекулы под названием НАД^⁺, имеющей решающее значение для выработки клеточной энергии, важной для митофагии и, как известно, чья концентрация уменьшается с возрастом.

Однако вполне возможно, что добавление антиоксидантов или улучшение митофагии, по сути, смазывают сломанную машину – это что-то, что сгладит спад, но в итоге не сможет устранить его первопричину. К сожалению, найти фундаментальную причину ухудшения функций митохондрий с возрастом невероятно трудно. Чем больше мы узнаем о митохондриях, тем более странными и удивительными кажутся эти полуавтономные симбиотические животные в клетках и тем сложнее становятся их взаимодействия. Если существует единственная первопричина ухудшения функций митохондрий, то наиболее выраженным случаем, вероятно, являются мутации в их ДНК. Митохондрии, как вы помните, – единственная органелла наших клеток за пределами ядра, которая содержит собственную ДНК. И увеличение числа мутаций в ней достаточно, чтобы вызвать у мышей нечто, похожее на ускоренное старение. Вопрос, который нас действительно волнует, заключается в обратном: может ли уменьшение количества митохондриальных мутаций замедлить или обратить вспять процесс старения?

Как всегда, лучший способ выяснить это – исправить ситуацию и посмотреть, что произойдет. Наиболее радикальной идеей предотвращения митохондриальных мутаций является аллотропная экспрессия – размещение резервной копии митохондриальных генов в клеточном ядре вместе с остальной частью нашей ДНК. Хотя это может напоминать диковинный метод генной инженерии, на самом деле это завершение работы, которую эволюция начала, но так и не смогла закончить. История происхождения митохондрий достаточно необычна. Считается, что они впервые появились более миллиарда лет назад, когда невероятно далекий одноклеточный предок поглотил отдельный организм, после чего началось симбиотическое партнерство, которое продлится миллион тысячелетий. Эта поглощенная будущая митохондрия имела полный набор собственной ДНК, но за прошедшие эоны[68] почти все ее гены либо были потеряны, либо мигрировали в клеточное ядро. Одна из причин, по которой подобный метод кажется перспективным, заключается в том, что это более безопасное место для хранения ДНК – где она будет находиться вдали от всех неприятных свободных радикалов, которые производят митохондрии, реплицироваться гораздо реже и защищаться более эффективными механизмами репарации ядерной ДНК. Идея терапевтического перемещения митохондриальных генов в ядро не совсем нова. Впервые это было сделано в 1980-х годах, когда дрожжевые клетки, лишенные митохондриального гена ATP8, получили копию в ядре, которая была успешно перенесена в их митохондрии. С тех пор эксперимент превратился в серьезный метод лечения наследственных митохондриальных заболеваний, при которых мутации в митохондриальной ДНК могут вызвать проблемы различной степени тяжести: от истощения во время физических упражнений до внезапной смерти через несколько дней после рождения. Дальнейший шаг – основанное на этой идее лечение митохондриального заболевания глаз, называемого наследственная оптическая нейропатия Лебера. На заключительном этапе клинических испытаний появились некоторые трудности, но первоначальный успех на клетках, мышах и кроликах говорит о том, что, даже если эта специфическая формула не работает на людях, в ней по крайней мере что-то есть.

Идеяпереместить все митохондриальные гены в ядро для борьбы с мутациями в процессе старения является основной в рамках теории борьбы со старением.

Идея переместить все митохондриальные гены в ядро для борьбы с мутациями в процессе старения, а не только с одной из них, вызывающей конкретную митохондриальную болезнь, пришла от Обри ди Грея, с которым мы познакомились в Главе 4 как с отцом «Стратегий достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (SENS). Соответственно, до сих пор именно его Исследовательский фонд SENS продвинулся дальше всех в исследовании этого вопроса. Удалось успешно восстановить функцию клеток в пробирке с митохондриями, у которых не хватает двух генов, обеспечив им резервную копию в ядре, и совсем недавно заставить все 13 митохондриально закодированных генов работать в той или иной степени в ядре, оптимизировав их генетический код.

Предстоит еще много работы, чтобы заставить метод работать должным образом, а затем доказать, что он действительно поможет, если мы добьемся успеха. Возможно, самый большой нерешенный вопрос таков: если это такая замечательная идея, почему эволюция еще не сделала этого? Из 1500 генов, необходимых для создания митохондрий, более 99 % находится в ядре у человека. Почему эволюция на этом остановилась? С одной стороны, в числе 15 нет ничего особенного: одноклеточное почвенное существо под названием андалусия[69] сохранило в своих митохондриях 38 генов, кодирующих белки, большинство из которых находится в ядре других организмов. Плазмодий, паразит, вызывающий малярию, имеет только три; а у паразита, заражающего океанические водоросли, обнаруженного в 2019 году, возможно, вообще нет митохондриальной ДНК (хотя есть различия в деталях того, как эти организмы используют свои митохондрии для выработки энергии). Также есть несколько существенных препятствий для размещения каждого гена в ядре клетки. В какой-то момент нашей эволюционной истории митохондриальные и ядерные геномы заговорили на различных «диалектах». Из-за этого в наше время, если часть митохондриальной ДНК оказалась в ядре случайно, это потребует существенных и весьма маловероятных модификации, чтобы произвести необходимый белок[70]. Если именно поэтому в митохондриях все еще есть ДНК, то на самом деле нет никакого теоретического барьера для ее перемещения, просто более высокая и толстая биологическая стена мешает этому произойти случайно. Однако, возможно, митохондрии должны сохранить этот небольшой набор генов, чтобы эффективно работать. Митохондриальная ДНК может представлять собой децентрализованное правительство, использующее местные знания для оптимизации клеточного метаболизма, несколько независимого от централизованной бюрократии ядра. Если это так, то резервная копия в другом месте может дестабилизировать деликатно делегированную клеткам метаболическую цепочку командования. Единственный способ узнать наверняка – это попробовать: как минимум мы лучше изучим биологию митохондрий. Вполне возможно, в процессе мы найдем лекарства от некоторых митохондриальных заболеваний. И в лучшем случае мы уничтожим митохондриальные мутации как причину дегенеративного старения.

Последний вариант – чинить не истощенные митохондрии, а клетки, которые они захватывают. Когда митохондриальная ДНК изменяется, большинство мутаций не вызывает значительных проблем, но в небольшом проценте клеток доминируют зомби – митохондриальные клоны, которые потеряли значительную часть ДНК, а вместе с ней и способность производить энергию. Не совсем ясно, достаточно ли таких клеток, чтобы вызвать серьезные возрастные проблемы, но, как мы видели на примере стареющих клеток, вполне возможно, что несколько паршивых овец ускорят старение. Это предполагает аналогичный подход к тому, как мы имеем дело со стареющими клетками: убиваем их, но с помощью (в настоящее время гипотетических) «митолитических», а не «сенолитических» препаратов. Этот метод по риску сравним с сенолитиками: удаление дефектных клеток может вызвать свои проблемы. Например, митолитический препарат, нацеленный на мышечное волокно, содержащее дефектные митохондрии, разрушит все волокно, что приведет к истощению мышц – именно тому процессу, который мы пытаемся предотвратить. Тем не менее, вероятно, стоит попробовать: худший сценарий состоит в том, что мы получим лучшее понимание того, к чему приводят эти внутренние зомби-апокалипсисы при старении. И самое лучшее – это то, что компромиссы стоят того и убийство этих клеток приносит пользу здоровью.

В целом у нас есть довольно много вариантов, когда речь заходит о попытке замедлить или обратить вспять воздействие митохондрий на старение, но мы не совсем уверены, какой из вариантов наилучший. Отчасти это связано с тем, что мы до сих пор не видим полной картины того, что происходит с митохондриями, когда человек становится старше. В краткосрочной перспективе лечение может включать нацеленные на митохондрии антиоксиданты, чтобы уничтожить свободные радикалы, которые они производят, или добавки, такие как уролитин А, чтобы усилить собственные механизмы организма, отвечающие за контроль качества. В долгосрочной перспективе, возможно, удастся перестроить нашу биологию, чтобы убедиться, что митохондриальные мутации больше не имеют значения, искореняя их вклад в дегенеративное старение. Для достижения этой цели стоит потратить много энергии.

Отражение атаки клонов

Повреждение ДНК и мутации, возникающие в результате этого, могут быть одними из самых тяжелых возрастных повреждений в организме, которые мы должны исправить. Первый подход, который можно было бы использовать, вероятно, самый очевидный: ремонт. Второй основан на точном понимании того, как мутации вызывают проблемы в стареющем организме, и изучении того, как последние разработки в области секвенирования ДНК могут перевернуть старые представления о том, почему мутации имеют значение.

Первым, очевидным подходом было бы улучшение механизма репарации ДНК. Наши клетки пошли на невероятные усилия, чтобы гарантировать, что повреждение ДНК можно исправить. Как мы отмечали в Главе 4, считается, что средняя клетка ежедневно получает до 100 000 ударов по своей ДНК, поэтому, если даже крошечная часть из них вызовет изменения, это может привести к катастрофе. Существует умопомрачительный набор процессов репарации ДНК, в которых участвуют сотни различных генов, чтобы обнаружить проблемы, позвать на помощь и устранить любые повреждения, показывая нам, без сомнения, что это серьезно беспокоит организм. Однако, как мы знаем благодаря пониманию эволюции старения, даже такая важная вещь, как восстановление ДНК, будет настолько хороша, насколько это необходимо, чтобы позволить нам передать наши гены. Это означает, что вдохновение можно черпать из животного мира, где многие животные кажутся более устойчивыми к мутациям, чем мы. Возьмем гренландского кита, чье исключительное долгожительство мы отмечали в Главе 2. Эти грациозные гиганты, живущие более двух столетий, могут весить до 100 тонн. Несмотря на огромную массу, клетки гренландского кита примерно такого же размера, как клетки человека или даже мыши. Таким образом, учитывая, что они весят более чем в 1000 раз больше, чем типичный человек, у них примерно в 1000 раз больше клеток, чем у нас. Из-за этого у их клеток примерно в 1000 раз больше возможностей приобрести мутации, которые привели бы к раку, а еще эти млекопитающие живут в два или три раза дольше нас, и даже больше, если учесть продолжительность жизни человека в дикой природе. Несмотря на эти недостатки, гигантских морских животных не поражают сотни опухолей. Это общее правило – что более крупные животные с большим количеством клеток и часто впечатляющим долголетием обычно не подвержены астрономическому риску развития рака – было впервые сформулировано в 1977 году медицинским статистиком Ричардом Пето и известно как парадокс Пето.

Наблюдение Пето работает только в применении между видами, а не внутри них. Есть доказательства того, что более высокие люди подвержены большему риску развития рака, чем более низкие, и крупные породы собак также сильнее подвержены раку, чем мелкие. В этих случаях большее количество клеток, но та же видоспецифическая защита от рака приводит к большей вероятности развития рака в целом. (Не паникуйте, высокие люди: статистика говорит о том, что вы подвержены меньшему риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и деменции, чем низкорослые люди, поэтому разница в общей смертности, вероятно, стирается.) Это подкрепляет идею о том, что мы можем чему-то научиться у крупных долгоживущих животных. Она предполагает, что просто размер не дает крупным животным какого-то неизвестного преимущества в защите от рака.

Недавнее секвенирование геномов слонов и гренландских китов дает многообещающие подсказки о том, как мы можем улучшить собственную устойчивость к мутациям. Геном слона содержит двадцать копий гена под названием р53, в то время как у нас, людей, есть только один. р53 – это ген, в котором чаще всего возникают мутации при раке, и его окрестили «хранителем генома» из-за решающей защитной роли. Это ген со многими функциями, одна из которых – вызывать апоптоз или старение в клетках, чья ДНК сильно повреждена. Таким образом, возможно, эти дополнительные копии гена делают клетки слона особенно склонными к преждевременному самоубийству, что снижает вероятность развития рака. У гренландских китов нет дополнительного р53, но есть дополнительные копии или тонкие вариации генов, ответственных за репарацию ДНК, что может сделать мутации менее вероятными в первую очередь – есть более чем один способ профилактики рака.

Наивное применение этих результатов – дело рискованное: если удаление копии р53 у мышей действительно делает их более склонными к раку, то добавление дополнительной копии вызывает симптомы ускоренного старения и сокращает продолжительность жизни. Есть гипотеза, что триггерный белок клеточного самоубийства вызывает гибель слишком большого количества стволовых клеток, делая мышей устойчивыми к раку, но сильно сокращая численность стволовых клеток. Я, конечно, не встану в очередь на генную терапию, чтобы получить дополнительную копию р53, учитывая эти результаты. И вполне вероятно, что эволюция пошла на сложные компромиссы между дегенерацией и предрасположенностью к раку, которые не могут быть поняты просто путем подсчета количества генов. Как прекрасно заметил биолог Лесли Орджел, эволюция умнее вас.

Однако этот подход не лишен надежды: вы, возможно, помните из предыдущих глав, что мыши, получившие теломеразу и еще три гена, защищающих ДНК, жили дольше, чем обычные. Одним из таких защитных генов был р53. Как мы также видели в главе 2, эволюция оптимизировала не продолжительность жизни, а успех в размножении. В случае этих генетически модифицированных мышей, возможно, дополнительный р53 вызывает клеточную гибель большего количества клеток, но множество других клеток с более длинными теломерами могут делиться еще несколько раз, чтобы заменить своих потерянных сверстников. Эволюция могла бы избежать такого подхода, потому что удлинение теломер и создание дополнительных клеток требует много энергии, а наличие нормального комплемента как р53, так и теломеразы уже откладывает истощение как раковых, так и стволовых клеток до момента, когда большинство мышей в дикой природе умирают. Это означает, что мы не обязательно должны быть умнее эволюции, чтобы пожинать плоды увеличения продолжительности жизни. Вставка дополнительных копий отдельных генов может быть слишком упрощенным подходом, но вполне возможно, что добавление или изменение нескольких генов, сделанное разумно, может привести к положительным результатам задолго до того, как мы полностью поймем, как взаимодействуют многие защитные системы в наших клетках. В следующей главе мы подробнее поговорим о редактировании генома для достижения долголетия.

Генр53 – хранитель генома. Именно в нем чаще всего возникают мутации при раке. Однако если его удалить из цепочки, происходит ускоренное старение организма.

Улучшение репарации ДНК – это подход, не зависимый от того, как поврежденная ДНК и возникающие в результате мутации на самом деле влияют на наш организм: она замедляет накопление повреждений, поэтому ее последствия также должны быть отсрочены. Однако следующий класс подходов, которые мы могли бы использовать, чтобы спастись от мутаций, сильно зависит от нового понимания того, как мутации влияют на ткани в пожилом возрасте.

Первые предположения о том, что мутации могут способствовать процессу старения, были сделаны в конце 1950-х годов, всего через несколько лет после открытия двойной спиральной структуры ДНК в 1953 году. Идея состояла в том, что генетический код будет накапливать случайные ошибки на протяжении всей жизни. Поскольку этот код дает инструкции по построению белков, ошибки приведут к изменениям в структуре белков. И, как мы видели, структура белков диктует их функцию, поэтому из-за этих изменений с возрастом клеточные компоненты будут постепенно становиться менее эффективными, вполне возможно, в процессе увеличивая уровень повреждения ДНК, приводя к порочному кругу, который вызывает старение.

Современная технология секвенирования ДНК заставляет нас усомниться в верности этой простой картины. Теперь мы знаем, сколько мутаций накапливают клетки в течение жизни – данные, о которых ученые даже десять лет назад могли только догадываться, – и цифры не совсем ясны. Они показывает, что большинство клеток в теле приобретают от десяти до пятидесяти мутаций каждый год в течение вашей жизни. Почти во всех тканях мы видели поразительно одинаковые результаты – будь то клетка в выстилке кишечника, постоянно делящаяся и осаждаемая токсинами из пищи, или клетка мозга в среде, где ее холят и лелеют, которая может не делиться в течение всей жизни, – почти каждый тип клеток, который мы исследовали, попадает в этот относительно узкий диапазон.

Одно из немногих исключений – открытая кожа[71], подверженная влиянию солнца: клетки из этих областей могут накапливать в десять раз больше мутаций в год. Действительно, исследователи кожи ставят знак (почти) равенства между старением кожи и воздействием солнца. Количество ультрафиолетового света, который данный участок кожи получил за всю жизнь, является важным показателем того, насколько он биологически стар. Еще одно место, где мутации возникают с нетипичной частотой, – это выстилка легких, если вы курите, по очевидным причинам.

Эти показатели мутаций означают, что 65-летний человек может ожидать, что у него будет пара тысяч мутаций в любой клетке тела и, возможно, 10 000 в клетках кожи, открытой солнцу, или легких курильщика. Это кажется очень внушительными числами, но этого может быть недостаточно, чтобы вызвать широко распространенные проблемы с белками. Только чуть более 1 % ДНК-кодов для белков[72] и клеток используют только те специфические белки, которые имеют отношение к их конкретной функции. А это означает, что вероятность попадания какой-либо одной мутации в кодирующую белок область, важную для данной клетки, невелика. Некоторые мутации, известные как «синонимичные», все равно не изменят белок (есть несколько способов «написать» каждую аминокислоту в коде ДНК, поэтому изменение буквы не будет иметь значения, если полученное «слово» кодирует одну и ту же аминокислоту). И, наконец, поскольку большинство генов имеют две копии – по одной от каждого родителя, – даже если в одном из них возникает мутация, существует резервная копия, которая обычно может вмешаться и заполнить пробел.

Если разобраться в математике, то число клеток, в которых могли бы возникнуть нарушения в обеих копиях белка, достаточно важного, чтобы вызвать проблемы, очень невелико – возможно, одна из каждых нескольких тысяч клеток. Может быть, мутации не так уж и важны?

Было бы значительным облегчением, если бы широко распространенные случайные мутации не были одной из причин того, что состояние клеток с возрастом ухудшается, потому что это было бы почти невозможно исправить. Если бы каждая клетка содержала десятки различных мутаций, которые были бы функционально значимыми, нам нужно было бы создать какую-то технологию, которая могла бы вмешаться и исправить ошибки, и очень трудно представить ее себе. Даже если вы вообразите себе создание искусственного нанобота, устраняющего мутации, он должен будет носить в заднем кармане эталонную копию всего вашего генома, чтобы проверить каждую возможную ошибку, и создание такого научно-фантастического решения отодвинет любые надежды на лечение старения в двадцать третий век.

Однако, хотя детальное секвенирование старых геномов делает этот сценарий менее вероятным, оно выявило более тонкий способ, которым мутации могут влиять на процесс старения. Лучший способ понять, что происходит, – это взглянуть на самое известное следствие мутаций в ДНК: рак.

По сути, рак – это болезнь, возникающая из-за накопления мутаций. Раковая клетка должна приобрести определенные дефекты в геноме, чтобы превратиться в опухоль. Возможно, самое главное – то, что ей нужно отключить гены, заставляющие клетки прекращать развитие, включить гены, которые стимулируют рост, или и то и другое. Ключевой частью этого, как мы рассмотрели ранее в этой главе, является активация теломеразы или иногда какого-то другого механизма. По мере развития рака опухоли понадобятся мутации, чтобы увеличить собственное кровоснабжение и подавить иммунную систему. И на какой-то стадии большинство видов рака отключают критические механизмы репарации ДНК, позволяя генетическому хаосу упростить все эти задачи. Тот же расчет, из-за которого вы ожидаете, что очень немногие клетки будут иметь даже одну критическую мутацию в старости, говорит, что накопление достаточно специфических прораковых изменений в одной и той же клетке также крайне маловероятно в нынешней человеческой жизни.

К сожалению, у рака есть козырь в рукаве – эволюция. Когда нераковая клетка впервые приобретает то, что ученые называют драйверной мутацией, ключевой особенностью является то, что она обеспечивает клетке эволюционное преимущество. Эволюционное преимущество клетки заключается в способности становиться больше, чем ее соседи с неизмененной ДНК. Представьте себе, что нормальная клетка получает мутацию, которая отключает ген, предназначенный для остановки роста в определенных условиях. Тогда она может начать делиться, даже если все соседние клетки думают (правильно), что в этом нет необходимости. Она может произвести несколько тысяч или даже миллионов дочерних клеток, прежде чем включится какой-то другой, все еще незатронутый процесс управления ростом. Собственная эволюция всего организма снабдила нас множеством избыточных механизмов для большинства клеточных функций, не в последнюю очередь для снижения риска развития рака, – и этот период быстрого роста прекращается. Процесс быстрого, но временного роста известен как клональная экспансия, названный так потому, что это экспансия клеток, которые являются клонами друг друга и носителями одной и той же драйверной мутации.

Процесс драйверной мутации, сопровождаемый клональной экспансией, значительно повышает риск развития рака. В настоящее время существуют тысячи или миллионы клеток, которые уже содержат одну драйверную мутацию, что делает гораздо более вероятным, что одной из них может «повезти» получить вторую. Эта вторая мутация может затем вызвать еще одну клональную экспансию, то есть теперь есть миллион клеток с двумя предраковыми мутациями, готовых и ожидающих третьей… и так далее. Это эволюция путем естественного отбора, но действующая на клетки внутри организмов. Клетки с преимуществом роста размножаются, превосходя своих послушных, следующих правилам соседей, делая множество шагов в направлении развития рака.

Драйверные мутации – этомиллионократное увеличение риска развития мутации на каждой стадии. Вероятно, примерно половине населения однажды поставят диагноз «рак», учитывая продолжительность жизни.

Драйверные мутации занимают центральное место в современном понимании того, как возникает рак. Миллионократное увеличение риска на каждой стадии – это то, что делает рак возможным в течение человеческой жизни. На самом деле примерно половине из нас поставят диагноз «рак», учитывая нынешнюю продолжительность жизни. В результате рак является главным убийцей: он ответственен за более чем четверть смертей в развитых странах и каждую шестую во всем мире.

Таким образом, рак – первая причина для беспокойства по поводу накопления мутаций с возрастом. Все, что мы можем сделать, чтобы уменьшить их частоту, должно помочь нам предотвратить возникновение рака в первую очередь. Однако процесс клональной экспансии проблематичен и в другом отношении. Он также обеспечивает новый механизм для того, чтобы неприятные мутации оказывали чрезмерное влияние на стареющие тела, даже если они происходят только в сравнительно небольшом количестве клеток.

Мы только начинаем выяснять, насколько широко распространены эти клональные экспансии. Недавние исследования показали, что в некоторых тканях в пожилом возрасте едва ли можно найти нормальную клетку. Но это не мозаика из миллиона мутаций, каждая клетка отличается от другой. Это совместная работа маленьких колоний, обычно менее миллиметра в поперечнике, каждая из которых состоит из клеток с одной или двумя специфическими мутациями, которые дают им конкурентное преимущество. Впервые это было обнаружено в 2015 году в исследовании кожи четырех человек старше 50 лет, которое показало, что 20–30 % клеток содержат драйверную мутацию. Средний квадратный сантиметр кожи содержит 140 различных драйверных мутаций. Это умопомрачительный результат: прямо сейчас на вашей коже соперничают за превосходство тысячи конкурирующих клонов. Учитывая огромное количество клонов и непостижимое количество мутаций, только действие защитных механизмов, таких как гибель клеток, старение и иммунная система, удерживает нас всех от очень быстрой гибели от рака по всей загорелой коже.

Тем не менее открывать солнцу кожу всегда считалось вредным, учитывая ее постоянную бомбардировку ультрафиолетовым светом. Последующая работа по изучению пищевода (трубки, соединяющей рот с желудком и соответственно хорошо защищенной от солнечного света) обнаружила поразительно похожие результаты. Хотя в целом мутаций было гораздо меньше, отдельные клоны могли делиться и дальше. (Вполне вероятно, что снижение способности клонов делиться в коже является одним из механизмов, который защищает нас от рака кожи, но мы точно не знаем, что дает эту защиту.) К тому времени, когда вы состаритесь, ваш пищевод будет домом для около 10 000 различных клонов, покрывающих почти всю его внутреннюю часть.

Самый простой способ понять, почему это может быть проблемой, – это обратиться к примеру. Еще одно место, где распространены клональные экспансии, – это ГСК – стволовые клетки, отвечающие за образование клеток крови. Наиболее распространенной драйверной мутацией в ГСК является ген под названием DNMT3A. Белок, который он кодирует, контролирует, делится ли стволовая клетка асимметрично (образуя одну стволовую клетку и одну дифференцирующуюся дочь) или симметрично (образуя две стволовые клетки). ГСК с мутацией DNMT3A предпочитает делиться симметрично, что обеспечивает огромное конкурентное преимущество. Вместо того чтобы просто производить одну стволовую клетку после каждого деления и, следовательно, сохранять число постоянным, вы получаете две, затем четыре, затем восемь, т. е. количество, удваиваемое каждый раз. И после всего лишь 20 делений она будет превосходить по численности крошечную асимметрично делящуюся стволовую клетку на миллион к одному. Неудивительно, что эти клетки превосходят клетки без мутации DNMT3A и клонируются.

Мутанты в конце концов прекращают свое неистовство, потому что другие механизмы начинают говорить им, что на данный момент нужно остановить деление. Тем не менее у кого-то с этой мутацией большая часть ГСК может в итоге стать мутировавшими, что, в свою очередь, означает, что многие из их красных и белых кровяных телец производятся этими мутантными клонами. Наличие ГСК, появившихся в результате клональной экспансии, связано с риском развития таких раковых заболеваний, как лейкемия, – это так очевидно, учитывая, что рак становится возможным из-за последовательности клональных экспансий, – но также связано с диабетом и удвоением риска инфаркта или инсульта.

Точные механизмы, стоящие за этими наблюдениями, еще не полностью поняты, но вполне вероятно ожидать, что в крови произойдет какое-то нарушение, если значительное количество клеток крови имеет мутацию в ключевом гене. Ученые, изучающие это явление, обнаружили, что у людей с клонами в их пуле ГСК эритроциты меньшего размера, что как минимум является признаком того, что что-то не так. Мы также знаем, что атеросклеротические бляшки, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды инсультов, в основном состоят из белых кровяных телец, в частности макрофагов. Так что вполне логично, что неправильно работающие мутировавшие макрофаги могут ухудшить их прогноз. Подобные клональные экспансии по всему телу в быстро обновляющихся тканях от кожи до кишечника вполне могут вызвать собственные еле заметные проблемы, которые ускоряют развитие определенных заболеваний или аспектов процесса старения, если их не остановить.

Таким образом, последние исследования вдохнули жизнь в теорию угрозы мутаций как фактора старения посредством того же процесса эволюции и клональной экспансии, который делает рак важнейшей угрозой. Ключевой принцип как при раке, так и при старении заключается в том, что то, что хорошо для выживания отдельной клетки, не обязательно полезно для организма в целом. Многоклеточные организмы полагаются на сотрудничество между клетками, и эти эгоистичные беглые репликанты выполняют свои функции не совсем так, как должны, снижая приспособленность мыши, человека или любого другого существа, в котором оказываются.

Причина этого относительно долгого отступления состоит в том, что это новое понимание влияния мутаций должно стать основой для попыток разработать методы лечения. Первое, что следует отметить, это то, что еще не решено, достаточно ли клональных экспансий, чтобы вызвать болезнь и дисфункцию, и совсем ли ничего не значат случайные изменения в отдельных клетках, которые не приводят к атаке клонов. Первый шаг – собрать больше данных, и подобные усилия уже предпринимаются. Благодаря колоссальному снижению стоимости секвенирования ДНК ученые спешат исследовать больше тканей у большего числа людей более подробно, чем когда-либо прежде. В течение следующих десяти лет наши знания станут более полными, гораздо подробнее раскрывая, где и какие мутации происходят, и это позволит нам понять, где и как они могут вызвать проблемы. Но если, как кажется вероятным, эти клональные экспансии окажутся проблемой, что мы можем сделать?

Первая хорошая новость, которую дает картина того, как мутации способствуют старению, такова: хотя клоны очень распространены, захват территории обычно осуществляется клетками с дефектами только в нескольких генах. Мутации, инактивирующие ген NOTCH1, ответственны за появления большинства клонов как в коже, так и в пищеводе, поэтому препарат, нацеленный на эту мутацию, может значительно уменьшить количество дефектных клеток, о которых нам нужно беспокоиться. Поиск пяти или десяти самых распространенных мутаций значительно помог бы, что намного лучше, чем тысячи методов лечения, которые теория вызывающих дисфункцию случайных мутаций потребовала бы разработать. На данный момент точно непонятно, какими будут методы лечения. Но есть много вариантов: исследователи рака потратили десятилетия на поиск «таргетных» методов лечения, которые будут атаковать раковые клетки с определенными мутациями, оставляя в покое нормальные клетки тела. Так что есть много методов лечения, которые могут быть перепрофилированы для борьбы с нераковыми клонированными мутантами.

Помимо борьбы с клональной экспансией, связанной со старением, это также может быть хорошим профилактическим лекарством от рака. Исследование, изучающее мутации, присутствующие в более чем 2500 опухолях, показало, что половина самых ранних драйверных мутаций произошла всего в девяти генах и что они появляются за годы или, возможно, даже десятилетия до постановки диагноза. Это означает, в принципе, что значительное число раковых заболеваний можно было бы предотвратить, если бы мы могли найти способы убить клетки с одной из этих девяти мутаций. Хотя, опять же, мы не знаем точно, как это сделать, поиск методов лечения, нацеленных на девять генов, является существенно более сложной проблемой, чем если бы сотни или тысячи генов несли ответственность за то, чтобы поставить клетку на путь превращения в опухоль.

Другой способ, которым мы могли бы отразить атаку клонов, а не просто убить их, – это изменить окружающую среду организма в пользу нормальных клеток. В эволюции «выживание наиболее приспособленных» означает наиболее приспособленных для конкретной среды. Таким образом, если лекарства или другие методы лечения изменят среду таким образом, что обычные немутантные клетки получат конкурентное преимущество, они смогут постепенно захватить контроль и вытеснить клонов. Как именно мы это сделаем, опять же остается неясным, но есть предварительные доказательства того, что можно одержать верх над мутантами. Недавняя экспериментальная проверка концепции показала, что доза рентгеновского излучения ускоряет рост клеток в пищеводе мышей с мутациями р53 (мутация в гене р53, будучи наиболее часто встречаемой при раке, также является вторым наиболее распространенным фактором клональной экспансии в пищеводе). Но облучение рентгеновскими лучами после дозы антиоксидантов улучшает шансы нормальных клеток конкурировать с клонами. В то время как терапевтические антиоксиданты в сочетании с рентгеновскими лучами могут не прижиться в качестве лечения, эта работа действительно демонстрирует, что успех клональных экспансий зависит от окружающей среды и что ее регуляция может помочь нормальным клеткам захватить контроль. Это также поднимает интригующий вопрос, что, возможно, причина, по которой слишком сильное облучение приводит к раку, заключается не в том, что оно непосредственно вызывает мутации, а в том, что может стимулировать рост мутантных клонов, увеличивая вероятность того, что один из них сделает следующий шаг на пути к онкологическому заболеванию. Возможно, самая радикальная идея, чтобы избежать повреждения ДНК и мутаций, – это полное обновление стволовых клеток организма – подход, работающий независимо от того, кто вызывает проблемы при старении: клоны или случайные мутации в отдельных клетках (или и тот, и другой фактор). Другая хорошая новость в сфере секвенирования состоит в том, что обычно остается по крайней мере несколько клеток, чья ДНК не имеет каких-либо существенных повреждений. Если бы мы могли извлечь некоторые из этих немутировавших клеток, превратить их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дважды проверить, свободна ли их ДНК от случайных ошибок или мутаций, изменяющих правила игры, а затем превратить эти иПСК в стволовые клетки для кожи, пищевода, кишечника, крови и других тканей, пораженных мутациями, то могли бы использовать их для замены мутантных клеток. Получив больше знаний, мы поймем, где в наших телах обновление ДНК наиболее необходимо, и вполне может оказаться, что починка наиболее важных тканей приведет к тому, что мы сможем исправить те места, где частота мутаций ниже или клональная экспансия вызывает меньше проблем.

Мутации в ДНК, вероятно, будут одним из самых сложных признаков старения. Идеи, которые мы обсуждали, варьируют от экспериментальных подтверждений концепций в лаборатории до на данный момент чисто спекулятивных предположений. Но это проблема, с которой в конце концов нам придется иметь дело: мутации будут накапливаться, от 10 до 50 в год в каждой клетке тела, а клоны будут продолжать делиться, медленно удушая своих нормальных соседей, даже если мы полностью разберемся со всем остальным. Самым удачным решением этой проблемы было бы открытие в ходе дальнейших исследований, что мутации, не вызывающие рак, не настолько вредны для здоровья, чтобы быть существенной проблемой даже при большой продолжительности жизни, но мы должны готовиться к худшему, даже если надеемся на лучшее.

Самаярадикальная идея избежать повреждения ДНК и мутаций состоит в том, чтобы полностью обновить стволовые клетки организма.

К счастью, в ближайшем будущем понимание распространенности и типа мутаций в процессе старения значительно улучшится. Секвенирование генома сейчас дешевле, чем когда-либо, и интерес к накоплению мутаций исходит не только от научного сообщества, занимающегося проблемами старения, но и от исследователей рака. Те из нас, кто заинтересован в лечении старения, должны убедиться, что эта работа исследует вклад мутаций в разрушение организма и рак, и убедиться, что попытки действительно лечить его развиваются в тандеме с исследовательской работой. Если мы сделаем это, то первые методы лечения для укрощения безудержных клонов или генная терапия для усиления защиты ДНК могут быть достаточно близки к тому, чтобы иметь значение для многих живущих сегодня людей.

После удаления, замены и починки всего, что возможно, заключительная стадия реального лечения биологического старения почти наверняка потребует от нас перепрограммировать собственную биологию, взломать то, что дала нам природа, чтобы предотвратить возникновение проблемных процессов в первую очередь. Поскольку «программа» для биологии написана в генах, это будет включать в себя их редактирование, чтобы оптимизировать положительные аспекты, минимизировать влияние отрицательных и создать новые возможности для наших клеток и органов.

Хотя это может показаться футуристичным, в обозримом будущем мы сможем многое сделать в области медицинского обслуживания. Пройдет совсем немного времени, и мы сможем использовать генное редактирование, чтобы усовершенствовать руку, которую нам дала эволюция, и даже сможем выполнить клеточное перепрограммирование, – другое название процесса создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток – чтобы повернуть время вспять в клетках не только в пробирке, но и во всем теле.

Эти идеи дают нам представление о последнем шаге в биогеронтологии и, возможно, во всей медицине. Объединение всего, что мы узнали до сих пор, в сложные компьютерные модели человеческой биологии, сделают все, что мы обсуждали, пережитками каменного века. Достигнув этой цели, мы станем действительно нестареющими – и, поскольку «старение» постепенно потеряет свой смысл, люди, вероятно, вообще перестанут называть эти методы лечения «антивозрастными».

Усовершенствование генов

ДНК – это чертеж тел, от крупномасштабной компоновки до мельчайших компонентов, которые управляют взаимодействиями внутри и между клетками. По мере того как мы все больше узнаем о человеческом геноме, в прессе появляется все больше историй о «гене» того или иного типа. И может возникнуть соблазн впасть в «генетический детерминизм», полагая, что все биологическое будущее, риск развития заболеваний, продолжительность жизни и даже большая часть личности человека определяются генетическим кодом.

Жизнь, конечно, сложнее. Очевидно, что ДНК действительно влияет на продолжительность жизни: в конце концов, люди могут жить более 100 лет, а червь-нематода – только несколько недель, и эта разница закодирована в нашей ДНК. Мы также видели, что мутации в отдельных генах могут резко изменить продолжительность жизни червей и мышей в лаборатории. Можем ли мы применить это знание на практике, чтобы продлить здоровый период жизни людей?

Первый вопрос заключается в том, в какой степени гены определяют наше нормальное долголетие. Изощренные исследования с однояцевыми и разнояйцевыми близнецами и анализ больших когорт позволяют оценить степень «наследуемости» долголетия – меру, в которой можно унаследовать долгую или короткую жизнь. Этот эффект оказывается на удивление небольшим – где-то около 25 %. Однако более поздние работы пересмотрели даже эту низкую оценку. К несчастью для статистиков, люди обычно не выбирают себе партнера совершенно случайно – они склонны объединяться в пары с людьми, чьи характеристики больше похожи на их собственные, чем можно было бы ожидать при случайном выборе, – тенденция, известная как ассортативное спаривание. Исследование 2018 года, в котором использовались тысячи записей актов о рождении и смерти с сайта генеалогии, математически скорректировало этот эффект. И было обнаружено, что наследуемость долголетия снизилась до менее чем 10 процентов. Исследователи действительно выяснили, что продолжительность жизни супругов была более схожей, чем этот же показатель их детей противоположного пола.

Это обнадеживающая новость для многих из нас: продолжительность жизни не записана в ДНК, и не нужно рассматривать возраст ваших родителей как предел того, как долго вы можете прожить. При правильном питании, физических упражнениях, здоровом образе жизни и некоторой удаче судьба находится в наших собственных руках в большей степени, чем кажется при упрощенном генетическом детерминизме.

Тем не менее это обескураживающая новость для любых биологов, надеющихся прочесать популяцию в поисках генетических основ долголетия. Генетические эффекты сложны, и мы не должны ожидать обнаружения удивительных мутаций долголетия, если будем наивно искать их в общей популяции без тщательного учета таких факторов, как ассортативное спаривание. К счастью, задачу можно сильно упростить, если взглянуть на более необычные случаи. Первым делом нужно исследовать исключительно старых людей.

Есть что-то определенно странное (в хорошем смысле) в людях, доживших до 100 лет. Исследования показывают, что нет существенных отличий в том, сколько они курят и употребляют алкоголя, занимаются спортом, чем питаются и сколько весят по сравнению с населением в целом. Несмотря на это, они не только живут дольше, но и, похоже, откладывают развитие возрастных заболеваний на более поздний срок. Исследование долгожителей США показало, что они проводят значительно меньше времени в состоянии болезней: 9 % для долгожителей против 18 % в более широкой популяции. Они также дольше сохраняют независимость, и средний долгожитель в исследовании все еще способен выполнять повседневные задачи вплоть до своего 100-летия.

По мере того как мы переходим от обычного старческого возраста к исключительному долголетию, наследуемость долгой жизни кажется более очевидной. Дожили ли ваши мама или папа до 70 или 80 лет, не имеет большого значения с точки зрения вашей собственной вероятной продолжительности жизни. Но если кто-то из ваших родителей дожил до 100 лет или даже больше, возможно, пришло время остановиться и обратить на это внимание. Наверное, вы сами заметили это – вероятно, семья вашего друга или, если вам очень повезет, ваша собственная, может проследить в своем роду целый ряд долгоживущих женщин (по статистике, это обычно именно представительницы прекрасного пола: женщин-долгожителей в пять раз больше, чем мужчин). Одно анекдотическое наблюдение действительно выдерживает статистическую проверку: если один из ваших братьев и сестер доживает до 100 лет, у вас примерно в десять раз больше шансов на это, чем у кого-то из общей популяции.

В результате исследователи генетики отправились на поиски версий генов, которые чрезмерно представлены у людей, достигших 100 лет. Это оказалось на удивление трудным делом, но два гена действительно появляются у долгожителей довольно последовательно: APOE и FOXO3.

Ген APOE кодирует белок под названием Apo-E, который отвечает за транспортировку холестерина по всему организму. И то, какая версия присутствует у вас, оказывает огромное влияние на риск развития как сердечно-сосудистых патологий, так и деменции. Он поставляется в трех вариантах – APOE2, APOE3 и APOE4. Наиболее распространенным вариантом является E3. Около двух третей людей во всем мире имеют обыкновенный генотип E3/E3, то есть одна копия E3 от матери и одна от отца, и это дает им 20-процентный шанс развития деменции в течение жизни. Вариант Е4 встречается реже, но это плохая новость: наличие одной копии, присутствующей примерно у 25 % людей, увеличивает риск развития болезни Альцгеймера почти до 50:50. У людей с двумя копиями (к счастью, их всего 2 % населения) почти наверняка развивается болезнь Альцгеймера, и диагноз ставят в среднем в возрасте 68 лет – примерно на десять лет раньше, чем у людей с генами Е3/Е3. С другой стороны, E2, по-видимому, защищает организм, примерно вдвое уменьшая риск развития деменции, если у вас есть копия от одного родителя, и, возможно, уменьшая риск в четыре раза, если у вас две копии. Аналогичная история с сердечно-сосудистыми заболеваниями: носители Е4 снова подвергаются более высокому риску.

Поэтому неудивительно, что гены APOE могут оказать значительное влияние на шансы достичь 100 лет. Вариант Е4 значительно реже обнаруживается у долгожителей по сравнению с общей популяцией – потому что многие из тех, кто является обладателем варианта APOE4, умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и так далее, не дожив до 100-летия. Это не гарантированный смертный приговор – есть горстка долгожителей даже с самым неудачливым генотипом Е4/Е4. Но если вы собираетесь установить рекорд долголетия, придется преодолеть это дополнительное препятствие. Исследования показывают, что люди с двумя генами Е4 живут в среднем немного меньше, чем люди с Е3/Е3, в то время как наличие двух генов Е2 может немного продлить жизнь.

FOXO3 —ген долголетия, который находят у супердолгожителей. Сегодня его изучению посвящены работы самых разных центров.

Следующий наиболее перспективный ген долголетия – FOXO3. Мало того, что его варианты связаны с экстремальным долголетием у людей-долгожителей; есть также доказательства его важности, полученные в экспериментах на модельных организмах. Благодаря эволюционной консервативности мы разделяем многие из генов с организмами, такими же далекими, как мухи и черви-нематоды. FOXO3 очень похож на ген нематод daf-16, который, как daf-2 и age-1, которые вы помните из Главы 3, влияет на продолжительность жизни червей через сигнальный путь инсулина. Как и наши собратья-черви, люди с благоприятным вариантом FOXO3, вероятно, испытывают мягкую генетическую симуляцию, похожую на диетическое ограничение, наслаждаясь такими эффектами, как повышенная аутофагия, которая замедляет старение ровно настолько, чтобы эти вариации FOXO3 были заметно более распространены у людей, доживших до глубокой старости.

Другое необычное место для поиска генов долголетия – изолированные популяции. Представьте, что вы носитель мутации долголетия, которая добавит вам пять лет жизни. Когда вы умрете в 91 год, а не в 86, до которого вы дожили бы без мутации, это вряд ли привлечет внимание научного или медицинского сообщества. 91 год – это, конечно, хорошо, но далеко не неслыханно. Если у вас есть пара детей, вы можете передать мутацию одному из них, а они могут передать ее одному из своих отпрысков и так далее. Если мутация не заставит ваших потомков рожать в среднем больше детей, то не распространится по популяции, а просто будет дрейфовать со случайным увеличением или уменьшением частоты.

Однако в изолированных сообществах мутации могут сохраняться. Если нет огромной популяции, в которой их можно было бы потерять, они могут появиться у значительной части гораздо меньшего сообщества чисто случайно. Мутация может распространиться на разные семьи, и через несколько поколений два человека, потомки первоначального носителя, могут встретиться, полюбить друг друга и завести собственных детей. Именно этот феномен лежит в основе опасности рождения детей у братьев с сестрами или двоюродными родственниками. Если оба родителя являются носителями редкой «рецессивной» версии гена, вызывающего заболевание (что хорошо, если у вас только одна копия), есть один шанс из четырех, что у их ребенка будет две копии, которые приведут к развитию проблемы со здоровьем, вызванной мутацией.

Именно эта цепочка событий привела трехлетнюю девочку из общины амишей Старого обряда[73] в Берне, штат Индиана, в больницу в середине 1980-х годов – путешествие, которое в итоге привело к открытию нового гена человеческого долголетия. После удара головой у девочки образовалось скопление крови под кожей головы, и операция по его удалению только усугубила ситуацию – пациентка чуть не истекла кровью до смерти. Несколько лет спустя операция, которая понадобилась из-за зубного абсцесса, чуть не заставила ее утонуть в собственной крови. Существует набор «нарушений свёртываемости крови», которые могут быть ответственны за то, что кровь не сворачивается, чтобы запечатать рану, но один за другим врачи устраняют их. Состояние этой девочки было чем-то, что в то время было неизвестно медицинской науке. Только благодаря настойчивости врача и специалиста по свертыванию крови по имени Эми Шапиро была обнаружена основная причина кровотечений пациентки.

Просматривая литературу в поисках подсказок, Шапиро прочитала о белке под названием PAI-1, который участвует в свертывании крови. В конце концов ей удалось уговорить коллегу проверить последовательность гена, кодирующего его, SERPINE1, в ДНК девочки. Они обнаружили ошибку в двух буквах – процесс копирования ДНК заикался, превращая «ТА» в «ТАТА». Из-за этого крошечного изменения пациентке сильно не хватало рабочего PAI-1, что вызывало у нее проблемы со свертываемостью крови, но в остальном она казалась совершенно здоровой. Дальнейшее тестирование показало, что у ее родителей было по одной копии мутировавшего SERPINE1, из-за чего выделялось меньше PAI-1, чем обычно, но они, казалось, были совершенно не затронуты болезнью, даже их кровь свертывалась, как у вполне здоровых людей.

Другие исследования показали, что люди с более высоким уровнем PAI-1, вызванным другой мутацией, подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это приводит к естественному вопросу: если больше PAI-1 – это плохо, то меньше – лучше? Сообщество амишей в Берне предоставило идеальный тестовый случай, и Шапиро обратилась в Национальные институты здравоохранения (National Institutes of Health, NIH) за финансированием для проведения исследования. Ее заявка на грант была отклонена: в NIH не думали, что 100 испытуемых будет достаточно, чтобы обнаружить статистически достоверный эффект. Как же они ошибались! В 2015 году почти двести амишей добровольно прошли серию медицинских тестов, изучающих состояние их крови и сердца. У тех, у кого была одна копия мутировавшего гена SERPINE1, сердечно-сосудистое здоровье было несколько лучше, чем у тех, у кого было две копии обычного гена, а еще у этих счастливчиков были более длинные теломеры. У них также было гораздо меньше шансов заболеть диабетом – у 8 из 127 человек без мутации был диабет, против нуля из 43 амишей с мутацией. Самое поразительное, что, используя генетическое тестирование и построение генеалогического древа, чтобы узнать генотип родственников, которые уже умерли, исследование показало, что люди с мутацией жили в среднем на десять лет дольше, чем те, у кого было две копии нормального гена. Это увеличило среднюю продолжительность жизни с 75 до 85 лет. Как такое возможно?

Так вот, за прошедшие десятилетия с момента его открытия мы узнали, что PAI-1 – это белок, который отвечает не только за свертывание крови. Как и большинство генов, он задействован в ряде различных процессов в организме. Возможно, наиболее важно, когда речь заходит о старении, что PAI-1 связан с клеточным старением. Он одновременно участвует во внутреннем принятии решений, когда клетка рассматривает вопрос о старении, и является компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением, с помощью которого стареющие клетки сеют хаос по всему телу. Снижение вероятности старения и потенции SASP – два вероятных способа продлить продолжительность жизни. В то время как у носителей единственной копии мутации, по-видимому, нет никаких проблем со свертыванием крови, также возможно, что немного менее энергичная система свертывания может принести пользу, когда вы становитесь старше, уменьшая вероятность таких проблем, как инсульт.

Мы все еще должны быть немного осторожны в отношении удаления PAI-1. Хотя эффект впечатляет, он был обнаружен в небольшой популяции, и результат все еще может быть случайностью или чем-то очень специфичным для амишей. Как бы то ни было, это удивительное увеличение продолжительности жизни должно заставить нас пересмотреть наши ожидания относительно того, насколько сильное влияние могут оказывать отдельные гены на продолжительность жизни людей. Как мы видели в главе 3, те биологи-эволюционисты 1970-х годов, которые считали, что мутации в отдельных генах могут оказывать лишь очень незначительное влияние на продолжительность жизни, были совершенно не правы. И PAI-1 доказывает, что они ошибались не только в отношении червей, но и людей.

Помимо амишей, существует много других изолированных сообществ, заслуживающих изучения. Мы уже встречали эквадорцев с мутацией рецептора гормона роста, приводящей к синдрому Ларона (из-за которого низкий рост сочетается со значительным снижением заболеваемости раком и диабетом). Евреи-ашкеназы также были объектом многих исследований, которые показали, что мутации, связанные с гормоном роста, менее экстремальные, чем те, что стоят за синдромом Ларона, также связаны с долгой жизнью. Женщина из огромной семьи в Колумбии, многие из членов которой предрасположены к развитию болезни Альцгеймера в возрасте сорока лет, попала в заголовки газет в 2019 году, потому что ей удалось избегать этого заболевания на десятилетия дольше, чем ее родственникам, по-видимому, из-за исключительно редкой мутации в обоих генах APOE. Популяции с ограниченным генофондом, несомненно, будут продолжать давать интригующие результаты как для биогеронтологов, так и для ученых, исследующих многие другие аспекты биологии человека.

Поиск генов, способствующих долголетию, также может быть основан на понимании того, что на самом деле делают гены, основано на работе в лаборатории. Существует длинный список генов, которые, будучи отключены или снабжены дополнительными копиями, продлевают жизнь модельных организмов, таких как черви, мухи и мыши. Мы уже встречались с некоторыми из них, такими как age-1 и теломераза, но есть еще много вариантов на выбор. Например, у мышей, получивших дополнительную копию гена под названием Atg5, наблюдается повышенная активность аутофагии, и они живут на 17 % дольше. Есть множество генов, связанных с гормоном роста, таких как мутация, обнаруженная у рекордсменов долголетия – ларонских мышей. А также ген под названием FGF21, который имитирует эффект пищевого ограничения и может увеличить продолжительность жизни мыши на треть.

Итак, изучив геномы модельных организмов, изолированных популяций и чрезвычайно старых людей в поисках намеков на способы прожить дольше, как мы могли бы использовать эти знания? Традиционный способ заключается в разработке лекарств, имитирующих эффект благотворного генетического изменения. В случае с PAI-1, например, из рассказа об амишах старого обряда кажется, что нам не нужно такое большое количество этого гена в нашем теле, как обычно. Таким образом, ученые ищут препараты, которые ингибируют PAI-1, молекулы, которые будут склеивать белок и мешать ему выполнять свои функции. Один препарат, разрабатываемый в настоящее время, улучшает течение диабета и жировой болезни печени у мышей с избыточным весом, а также снижает уровень холестерина в крови, и прошел предварительные испытания на безопасность при применении на людях.

Создание лекарств, которые препятствуют действию определенных белков, является классическим способом использования открытий в генетике и стало основой многих медицинских прорывов за последние несколько десятилетий. Однако есть и более радикальный подход – генная терапия. Генная терапия – это идея, что мы можем пойти и изменить ДНК: напрямую добавить новые гены, удалить те, которые нам не нужны, или заменить дефектные лучшими альтернативами.

Генная терапия может иметь более постоянный эффект, чем лекарства: если ДНК «интегрирована» в геном, она будет оставаться там бесконечно долго, и нет необходимости принимать лекарство каждый день. Она также имеет потенциал для уменьшения количества побочных эффектов. Лекарства часто будут иметь «нецелевые» эффекты в дополнение к целевым, вмешиваясь в работу белков или процессы, для которых они не предназначены. Генная терапия для одного гена по определению будет влиять только на сам ген. И, хотя изменения одного гена, конечно, способны вызвать более серьезные побочные эффекты, этот метод вполне может нанести меньший ущерб, чем лекарство, поражающее несколько белков и сигнальных путей одновременно.

К сожалению, генная терапия в применении к взрослым организма – затруднительное дело. Первая проблема заключается в том, чтобы поместить новые гены и механизмы редактирования в потенциально триллионы клеток. У нас еще нет инструментов для надежного редактирования каждой клетки человеческого тела, так что, если предложенный метод опирается на универсальность, это плохая новость. Наиболее распространенными «векторами» для вставки ДНК являются вирусы, чей способ действия заключается во внедрении собственной генетической информации в наши клетки для получения копий самих себя. Если вы удалите вирусные гены и замените их тем, который хотели бы вставить, вирус любезно доставит его вместо своего. Однако наша иммунная система всегда находится в поиске вторгающихся вирусов и иногда может слишком остро реагировать. К смерти Джесси Гелсинджера в 1999 году привел именно неадекватный иммунный ответ на вирусный вектор, а не сама генная терапия. Джесси был 18-летним подростком, который участвовал в одном из первых испытаний генной терапии на людях, но умер через четыре дня. Эта трагедия нанесла огромный ущерб репутации всей отрасли. Существует также вероятность изменения неправильного фрагмента ДНК и, как всегда, риск развития рака, если в каком-то аспекте редактирования генома что-то не задастся.

Однако в редактировании генов делаются огромные успехи как потому, что это очень полезно для ученых, проводящих эксперименты в лаборатории, так и потому, что оно обладает огромным терапевтическим потенциалом. Технология под названием CRISPR попала в заголовки газет. И Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Даудна получили за ее разработку Нобелевскую премию в 2020 году в области химии, потому что она делает редактирование генов более точным и гораздо более дешевым и уже нашла свой путь в испытаниях на людях для лечения болезней. До сих пор она ограничивалась внесением изменений вне тела, что означает, что модифицированные клетки можно проверить на безопасность, прежде чем поместить обратно в пациентов. Также научное сообщество оптимистично смотрит на применение аденоассоциированного вируса, который использовался для доставки теломеразы взрослым мышам (мы говорили об этом в предыдущей главе), благодаря его способности уклоняться от иммунной системы и обеспечивать полезную нагрузку на ДНК, которая не «интегрируется» в геном, снижая риск развития рака. Существует несколько одобренных методов лечения ААВ, и еще сотни сейчас испытываются на людях.

Заразработку технологии редактирования генов CRISPR Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Даудна получили в 2020 году Нобелевскую премию.

Исследование, опубликованное в 2019 году, сделало первый шаг в использовании генной терапии аденоассоциированным вирусом для лечения нескольких возрастных заболеваний у взрослых мышей. После применения трех различных генов, обнаруженных в исследованиях старения, как по отдельности, так и в комбинации, наиболее успешная формула объединила ген, снижающий уровень TGF-бета, одного из негативных факторов, выявленных в старой крови, который мы обсуждали в предыдущей главе, и FGF21, который, как мы упомянули, является геном, имитирующим ПО. Мыши, получавшие эту двойную генную терапию, теряли вес независимо от того, были ли они молоды и сидели на диете с высоким содержанием жиров или страдали ожирением из-за более старшего возраста, и у них наблюдалось улучшение течения диабета. А также они быстрее выздоравливали, когда у них вызывали почечную или сердечную недостаточность.

Авторы исследования основали в США компанию под названием Rejuvenate Bio с намерением коммерциализировать комбинированную генную терапию против старения. И следующим шагом будет ее испытание на собаках – в частности, на кавалер кинг-чарльз-спаниелях, у которых наблюдается высокий уровень возрастных проблем с сердцем. Если испытания будут успешными, планируется запустить терапию на домашних животных, чему способствует упрощенное одобрение регулирующих органов и более короткая продолжительность жизни питомцев, позволяющая быстрее получать результаты. Ожидается, что рынок этих методов лечения животных будет стоить миллиарды долларов, а вырученные средства можно будет использовать для разработки человеческих версий терапии.

Помимо добавления дополнительных копий полезных генов, существует также возможность уменьшить влияние вредных. Одним из примеров является PCSK9, ген, ответственный за контроль количества холестерина в крови. Исследование, проведенное в 2005 году в Далласе, штат Техас, показало, что у некоторых афроамериканцев был очень низкий уровень «плохого» холестерина ЛПНП, вызванный мутацией, отключившей этот ген. Дальнейшие испытания продемонстрировали, что эта мутация, которая встречается примерно у 3 % афроамериканцев, но менее чем у одного из 1000 американцев европейского происхождения, привела к ошеломляющему снижению риска развития сердечных заболеваний на 88 %. Так началась гонка за разработкой лекарств для снижения его активности у остальных из нас. И ингибиторы PCSK9 теперь считаются «золотым стандартом» в снижении уровня холестерина, используемым у людей с высоким уровнем этого вещества, который не может контролироваться статинами, включая людей с одной из нескольких мутаций PCSK9, которые увеличивают, а не уменьшают его активность. Испытания начались с технологии РНК-интерференции PCSK9, перехватывающей молекулы РНК, которые являются посредниками, позволяющими ДНК превращаться в белки. Это может снизить уровень PCSK9 в течение нескольких месяцев с помощью одной дозы. Если они могут снизить уровень холестерина и риск сердечных заболеваний без проблемных побочных эффектов, следующим шагом может стать полное уничтожение гена. Это уже было показано на мышах с использованием CRISPR, и компания под названием Verve Therapeutics разрабатывает версию подобной терапии для испытаний на людях.

Наконец, есть возможность модифицировать существующие гены, чтобы оптимизировать их для достижения долголетия. Один из вариантов небольших изменений – модифицированная версия CRISPR, известная как редактирование оснований, которая позволяет изменить одну букву ДНК в определенной точке генома. Одной из многообещающих мишеней для этой терапии в недалеком будущем будет APOE: вариант Е3 отличается от Е2 и Е4 всего одной буквой ДНК. Мы также уже знаем, что различные варианты могут сосуществовать у одного и того же человека без катастрофических последствий и, что еще лучше, Е4 оказывает негативное влияние (а Е2 – позитивное) дозозависимым образом – две копии хуже (или лучше), чем одна, которая хуже (или лучше), чем ноль. Таким образом, даже если не удалось отредактировать каждую копию APOE, вполне вероятно, что положительный эффект все равно будет.

Если мы хотим осознать силу генной терапии старения, нужно проделать большую работу, чтобы понять, как эти гены работают по отдельности и в сочетании. В исследовании 2019 года, посвященном лечению возрастных заболеваний у мышей, также рассматривался третий ген, Klotho, дополнительная копия которого может увеличить продолжительность жизни мыши примерно на 25 процентов (он получил свое название от Клото, одной из трех мойр в греческой мифологии, которые прядут, отмеряют и отрезают нити судьбы, чтобы определить продолжительность человеческой жизни). Однако совместное использование всех трех генов фактически снизило эффективность лечения: исследование показало, что Klotho и FGF21 плохо сочетаются друг с другом. В биологии целое часто не то же самое, что сумма его частей, – оно может быть либо больше, либо, как в данном случае, меньше, по причинам, которые редко очевидны с самого начала.

В долгосрочной перспективе генная терапия, вероятно, будет играть огромную роль в медицине. Возможность более целенаправленного лечения, которое не зависит от того, не забывают ли люди принимать таблетки каждый день, достаточно значительна, прежде чем мы рассмотрим возможность изменить биологию человека, добавив дополнительные полезные функции, недоступные в естественном геноме. Хорошая новость для тех из нас, кто надеется лечить старение с помощью генной терапии, заключается в том, что эта область в целом продолжает развиваться с поразительной скоростью и о новых клинических испытаниях объявляют очень часто. Как теперь известно, новые методы начнут применяться на людях с высоким риском развития заболевания. Например, с использованием CRISPR для модификации PCSK9 у пациентов с таким высоким уровнем холестерина, что есть высокий риск сердечного приступа в возрасте тридцати или сорока лет. Если эти больные избегут побочных эффектов, в том числе риска развития рака из-за неправильных модификаций, мы могли бы постепенно расширить их использование, чтобы охватить людей с менее серьезными проблемами со здоровьем, такими как возраст или высокий уровень холестерина, связанный с питанием. И в итоге, возможно, все мы получим метод терапии, модифицирующий PCSK9, в качестве профилактической «вакцины» от высокого уровня холестерина.

В будущем генная терапия может быть использована для радикальной перестройки человеческой биологии. В предыдущих главах мы уже видели, как это может дать нашим клеткам копии генов, которых нет ни в одной человеческой ДНК. Например, новые ферменты для расщепления неразлагаемых отходов в лизосомах или резервные копии митохондриальных генов, подверженных повышенному риску. Даже эти предположения примитивны по сравнению с тем, что мы могли бы в итоге надеяться сделать с генами, действительно перепрограммируя нашу биологию. Мы могли бы создать совершенно новые генетические «цепи», которые, вместо того, чтобы просто откачивать белок, могли бы реагировать на изменения в организме и стабилизировать биологию перед лицом разрушительных эффектов старения. Хотя продолжительность жизни в настоящее время не в значительной степени определяется естественной генетикой, генные модификации, перепрограммирующие возможности клеток, вероятно, будут важным компонентом того, как мы в итоге будем лечить старение. Мы обсудим это более подробно в заключительной части этой главы. Во-первых, мы изучим радикальный эффект всего четырех генов, способных обратить вспять старение клеток… а может быть, и всего организма.

Повернуть вспять эпигенетические часы

Из этой книги мы узнали, что процесс старения удивительно податлив. С помощью ограничения калорийности рациона, генетического изменения или пришивания мыши к более молодой особи скорость старения можно замедлить. Мы можем обратить его вспять с помощью сенолитических препаратов, теломеразы и других методов лечения, которые пока находятся в процессе разработки. Это невероятно волнующая новость, и я надеюсь, что она уже изменила ваш взгляд как на старение, так и на медицину в целом. Но, возможно, пластичность старения не должна быть столь удивительной. В конце концов, старение – это решенная проблема: даже если родители стары, дети рождаются молодыми.

Независимо от того, были ли родители подростками или сорокалетними, ребенок рождается с нулевым возрастом, с совершенно новыми органами и кожей, гладкой, как… ну, как у младенца. Дети наследуют ДНК родителей, но не их хронологический возраст. Это ключевая часть теории одноразовой сомы из Главы 2. В то время как наши тела служат расходным материалом, «зародышевые» клетки, участвующие в размножении, не могут стареть, если ваш вид хочет выжить. Зародышевая линия бессмертна: то, что вы читаете это, значит, что ваши родители, их родители до них и непрерывное и непостижимое количество долгих линий пра-пра-пра-пра-бабушек и дедушек, и даже одноклеточные организмы на ранней Земле – все они успешно размножались и должны были быть биологически достаточно молодыми, чтобы завести потомство. Эффективное сохранение зародышевой линии в течение нескольких миллиардов лет технически не является бессмертием, но это неплохое начало.

Детинаследуют ДНК родителей, но не их хронологический возраст. Клетки взрослой особи стареют, но у зародышевых клеток нет возраста.

С одной стороны, это сводит с ума. У всех нас есть инструменты, записанные в ДНК, чтобы построить совершенно новую, свежую жизнь, и все же у нас явно нет механизмов, чтобы выполнить то, что кажется гораздо более простой задачей, – поддерживать в рабочем состоянии то, что уже построено. Очень хорошо, что мать-природа может делать это с новорожденными, но можем ли мы раскрыть загадку ее инструментов и использовать их в медицине?

На самом деле мы уже обсуждали один из методов, с помощью которого наука могла бы сделать эту захватывающую идею возможной. В Главе 6 мы познакомились с процессом получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), невероятных клеток-предшественников с большим количеством талантов, которые мы можем сделать из обычных дифференцированных клеток организма. С тех пор как этот процесс был открыт, мы обнаружили, что индуцирование плюрипотентности, по-видимому, омолаживает клетки таким образом, что имитирует магические трюки, которые природа использует, чтобы подарить детям молодость. Процесс создания иПСК называется перепрограммированием клеток, и поэтому эта идея известна как омоложение путем перепрограммирования.

Первая линия доказательств этого омоложения – эпигенетические часы, причудливо точный предиктор биологического возраста, основанный на эпигенетических отметках в ДНК, с которыми мы познакомились в Главе 4. Стив Хорват придумал их в 2013 году. Установив, что они работают на многих различных типах тканей, он сделал последний тест их предсказательной силы. Ученый использовал их для расчета эпигенетического возраста как эмбриональных стволовых клеток – «естественно» молодых клеток, выделенных из человеческого эмбриона всего через несколько дней после того, как сперматозоид встретил яйцеклетку, – так и иПСК, полученных из клеток взрослых людей. Эпигенетический возраст эмбриональных клеток близок к нулю, что вполне логично. Взрослые клетки, используемые для создания иПСК, имели нормальный эпигенетический возраст, соответствующий возрасту их донора, что также вполне оправданно. Но сами иПСК были эпигенетически нулевого возраста: их биологические часы были в самом начале, что делало их неотличимыми от эмбриональных аналогов.

Благодаря экспериментам ученые с тех пор получили еще более многообещающий вывод. Полностью функциональные иПСК были успешно получены от людей в возрасте 114 лет, и клетки имели эпигенетический возраст, равный нулю, независимо от того, был ли донор молодым взрослым или сверхдолгожителем. Более того, дифференцировка этих иПСК в определенные типы клеток оставляет их неизменно молодыми с эпигенетической точки зрения. Это означает, что вы можете взять клетки кожи 90-летнего человека, сделать иПСК и снова дифференцировать их в клетки кожи – и эти новые клетки кожи сами будут молодыми. Это уже блестящая новость: она может повысить эффективность всех запланированных нами методов лечения стволовыми клетками, если мы сможем использовать иПСК в качестве источника донорских клеток. Новые клетки мозга, глаз, стволовые клетки крови или что бы мы ни произвели из них, снова будут молодыми, готовыми к еще нескольким десятилетиям использования.

Более того, оказывается, что снижение эпигенетического возраста происходит не изолированно, а сопровождается другими омолаживающими эффектами. У иПСК также более красивые митохондрии и более низкие уровни митохондриальных активных форм кислорода. У них более длинные теломеры, сравнимые с теми, что находятся в эмбриональных стволовых клетках. Это почти подозрительно хорошая новость: вставив дополнительные копии всего лишь четырех генов – «факторов Яманаки», известных как O, K, S и M, открытие которых принесло Яманаке[74] Нобелевскую премию, – мы, похоже, сможем возобновить процесс молекулярной глубокой очистки, аналогичный тому, который устраняет разрушительные последствия воздействия времени в зародыше.

Есть некоторые оговорки: например, существует слабая эпигенетическая тень, позволяющая различать иПСК, полученные от молодых и старых доноров, хотя она, кажется, исчезает, если вы позволите иПСК разделиться несколько раз. Однако, даже если детали все еще уточняются, процесс индуцирования плюрипотентности, по-видимому, надежно обращает вспять процесс старения в клетках. Это захватывающе, но можно ли достигнуть этого на целых организмах?

Первая хорошая новость – это то, о чем мы упоминали в Главе 6: вы можете ввести иПСК в эмбрион мыши и произвести полностью функциональную особь. Это довольно убедительное доказательство того, что они ведут себя точно так же, как обычные эмбриональные клетки и, в частности, не стареют преждевременно каким-то образом, который мешает новорожденным мышам нормально жить или заставляет их умирать молодыми. Мы также можем исследовать продолжительность жизни клонированных животных. Овца Долли была клоном своей «матери»: ученые взяли ядро из взрослой клетки, а затем вставили его в яйцеклетку, ядро которой было разрушено. Рождение Долли привело к размышлениям о жизни клонов в целом. Рожденная из старой ДНК, даже пересаженной в молодую яйцеклетку, могла ли она иметь нормальную жизнь с достойной продолжительностью?

Шесть с половиной лет спустя ответ казался ясным: Долли пришлось усыпить после того, как у нее развился кашель, а последующий рентген выявил множественные опухоли в легких. Это необычайно короткая жизнь для финн-дорсетской овцы, породы, которая часто доживает до девяти и более лет. Ей также поставили диагноз «артрит», когда ей было пять лет, – опять же, необычайно рано – и измерение ее теломер, когда ей был всего год, показало, что они были короче, чем у других молодых овец. Все это вместе привело ученых к предположению, что, появившись из ядра взрослой клетки от шестилетней матери, возможно, Долли начала жизнь с биологическим недостатком, что в итоге привело к преждевременному старению и снижению продолжительности жизни.

Однако последующая работа опровергла это предположение. Более тщательное исследование 13 клонированных овец, четыре из которых были генетически идентичными сестрами Долли, полученными из одних и тех же клеток, показало, что все они чувствовали себя нормально в старческом возрасте. При тщательном медицинском осмотре овец в возрасте от семи до девяти лет на момент исследования обнаружили, что их сердечно-сосудистое здоровье, результаты анализа крови и состояние суставов похожи на те, что и у неклонированных овец того же возраста. Вполне возможно, что Долли просто не повезло: в возрасте четырех лет овца подхватила респираторный вирус, который, как известно, вызывает рак легких, охвативший стадо в Рослинском институте, где она жила. Вполне вероятно, что это было причиной ее опухолей, а значит, они не были признаком преждевременного старения. Учитывая это простое объяснение, которое было известно в момент ее смерти, настойчивое использование этого примера в качестве доказательства того, что клоны умирают молодыми, кажется довольно странным.

Эксперименты с мышами пошли дальше: сначала животное клонировали, а затем брали ядро из клетки клона и помещая его снова в яйцеклетку, чтобы сделать клон клона… и так далее. Ранние исследования, казалось, показали, что уровень успеха снижается с каждым «поколением», поэтому клонирование клона было сложнее, чем просто клонирование «нормальной» мыши, а клонирование клона клона было еще более затруднительной задачей. Пытаясь понять это, ученые в конце концов дошли до шестого поколения, и им потребовалось сделать невероятно разочаровывающую тысячу попыток, чтобы получить одного живого мышонка – только для того, чтобы приемная мать быстро съела его, положив конец эксперименту. Трудно себе представить, каково это – скрупулезно вводить 1000 ядер в яйцеклетку, наконец успешно имплантировать ее в мышиную утробу, наблюдать беременность… чтобы потом стать свидетелем того, как мать проглотит этот крошечный кусочек научной истории, прежде чем у тебя будет возможность провести какие-либо тесты.

Однако с тех пор методы клонирования значительно улучшились, и это снижение эффективности с каждым поколением исчезало. Группа под руководством того же ученого, который был свидетелем этого ужасного акта мышиного каннибализма, опубликовала в 2013 году статью, документирующую успех повторного клонирования на протяжении 25 поколений без явного увеличения сложности с течением времени. Самое главное, с нашей точки зрения, что пра-пра-…правнуки клонов были здоровыми и имели нормальную продолжительность жизни. И снова магия клеточного перепрограммирования с каждым поколением переводит в начало часы старения. (Эксперимент продолжается, и, на момент написания книги ученые добрались уже до 43-го поколения.)

Последнее доказательство омоложения с помощью перепрограммирования пришло не из лаборатории, а из океана. Медуза Turritopsis dohrnii – это полусантиметровое морское существо с 90 щупальцами, также известное как бессмертная медуза. Ее бессмертие обеспечивается двусторонним жизненным циклом, в котором взрослая особь (известная как фаза «медузы») может превратиться в Бенджамина Баттона[75] и омолодиться до младшей, «полиповой» стадии. По-видимому, это происходит в процессе обратной клеточной дифференцировки. Затем полип может снова вырасти, стать медузой с щупальцами, готовой повернуть процесс старения в обратном направлении, когда в организме накопится слишком много повреждений. Этот желеобразный феникс показывает нам, что рождение ребенка – не единственный найденный биологией способ повернуть время вспять – это можно сделать и с целым взрослым телом из старых клеток.

Существует очевидная проблема, заключающаяся в том, что мы, люди, просто так не можем воспользоваться стратегиями медузы. Перепрограммирование клеток живого человека приведет к тому, что клетки всех жизненно важных органов – легких, сердца, печени, почек – утратят свои функции и превратятся в плюрипотентные стволовые клетки. Стволовые клетки могут быть мощным инструментом с точки зрения их потенциала, но они бесполезны на практических ролях, таких как перекачка крови по всему телу. Генерация недифференцированных клеток волей-неволей приведет к катастрофической полиорганной недостаточности и быстрой смерти. Другой риск, если вас не настигнет полиорганная недостаточность, – это полное превращение в тератому – отвратительные опухоли со спутанными волосами, глазами и зубами, образованные плюрипотентными клетками. Даже одна иПСК в живом организме может быть смертельной, поэтому намеренное индуцирование их по всему телу было бы катастрофой.

Шестоймалыш – клон шестого клона мыши – был съеден матерью сразу после рождения. Ученые так и не смогли его изучить.

Это не просто мрачное теоретическое предсказание – мы испробовали этот метод на мышах, и именно с такими результатами. Множественный рак и органная недостаточность испортили два эксперимента, в которых пытались сделать пересадку иПСК in vivo[76] и результаты которых были опубликованы в 2013 и 2014 годах соответственно. Однако спустя пару лет успешным оказался более осторожный подход. Ученые взяли генетически модифицированных мышей с расстройством преждевременного старения и дополнительными копиями факторов Яманаки в клетках, которые включались бы только в том случае, если бы животные принимали определенный препарат. Препарат ввели после того, как они нормально развились и начали проявлять признаки преждевременного старения. При непрерывном введении лекарства бедным мышам удавалось продержаться всего несколько дней, прежде чем их захлестывала органная недостаточность. Он непрерывно включал гены и фактически был повторением предыдущих попыток. Это не было бессмысленным жестоким повтором эксперимента с известным результатом, у ученых действительно имелся план. На этот раз они хотели выяснить безопасную продолжительность активации факторов Яманаки, которая немного повернула бы процесс старения вспять, не посылая их по пути медуз. Когда они вводили препарат по два дня, затем делая перерыв на пять, все выглядело совсем по-другому. Эта циклическая активация факторов Яманаки улучшила сердечную функцию, ускорила восстановление мышц и поджелудочной железы после травмы, сделала их моложе и добавила 30 % к общей продолжительности жизни.

Как мы уже говорили, мыши, страдающие преждевременным старением, не идеальная модель для такого рода исследований, потому что, возможно, легче исправить то, что сломали, чем совершить тот же подвиг в замедленном хаосе нормального старения. Тем не менее это многообещающий результат: это кажущееся нелепым лечение, активирующее кучу генов, открытых для совершенно другой цели почти десять лет назад, кажется, играет важную роль в процессе старения.

Волнение, вызванное предварительным выводом, означает, что работа будет продолжена и заполнит пробелы в наших знаниях. Мы показали, что этот механизм не ограничивается мышами. В человеческих клетках в пробирке, подвергшихся временной активации факторов Яманаки и нескольких других генов, происходит массовый перевод биологических часов назад, но, что важно, они не теряют своей клеточной идентичности. Процесс перевел эпигенетические часы на несколько лет назад, активировал митохондрии, повысил уровень аутофагии… Единственное, что не изменилось, – это длина теломер, что, вероятно, на самом деле хорошо, потому что означает, что клетки не были перепрограммированы в иПСК с активной теломеразой. Эта работа также показала, что стволовые клетки мышц человека, извлеченные из организма, временно перепрограммированные и затем введенные мышам, могут помочь старым мышцам регенерироваться. Было показано, что временное перепрограммирование улучшает заживление повреждений глаз у мышей среднего возраста. Мы также теперь знаем, что перепрограммирование может быть безопасно внедрено и активировано у взрослых мышей в среднесрочной перспективе. Пятимесячные грызуны, получившие генную терапию OKS (без М), прожили более года без явных побочных эффектов. С перепрограммированием дела идут так быстро, что к тому времени, как вы прочтете это, возможно, появятся новые открытия. Эти результаты обнадеживают, но они лишь предварительные. Так что вы не можете пойти к врачу и потребовать рецепт на OKSM, не говоря уже о том, что на вас будут подозрительно смотреть, потому что пока нет способа ввести их людям. Ключ к тому, чтобы превратить этот метод в лечение, будет заключаться в том, чтобы выяснить, что на самом деле происходит, когда мы индуцируем плюрипотентность и в каком порядке. Эксперименты на клетках в пробирке показывают, что это многоступенчатый процесс. На первой стадии, кажется, удаляются эпигенетические признаки старения, и только после того как она в значительной степени завершена, клетка начинает путь обратной дифференцировки собственно от взрослой клетки к стволовой. Это не обязательно должно быть именно так – процесс обращения эпигенетических часов вспять может легко протекать одновременно с обратной дифференцировкой. Или может быть так, что клетка должна пройти весь путь до того, чтобы стать иПСК, прежде чем начнет генеральную уборку. К счастью для нас, применение факторов Яманаки к плюрипотентности, по-видимому, показало благоприятные результаты в тех контрольно-проверочных экспериментах на мышах, которые мы только что рассмотрели. Это означает, что два дня терапии могут повернуть часы старения вспять, но из-за остановки применения препарата после этого у клеток недостаточно времени, чтобы дифференцироваться обратно и убить мышей множеством неприятных способов.

Тот факт, что эти вещи происходят последовательно, а не все сразу, также предполагает, что они, по крайней мере, несколько независимы. Так что мы могли бы представить себе гены или лекарства, влияющие на старение клетки, не меняя сам ее тип. Идеальным результатом могла бы стать таблетка, которая обнуляет все возрастные изменения, но оставляет клетку в том виде, в каком она была изначально, выполняя свою работу в организме.

На самом деле мы уже можем сделать обратное – повлиять на идентичность клетки без изменения ее биологического возраста – с помощью процесса, называемого трансдифференцировкой, или прямым перепрограммированием. Эта процедура очень похожа на генерацию иПСК, но другой коктейль генов превращает один тип клеток тела в другой – клетку кожи в нейрон, например, – без промежуточной трансформации в иПСК. Это может быть очень полезно с медицинской точки зрения, позволяя врачам превращать клетки из одного распространенного типа в другой, который необходим организму. Так можно миновать этап иПСК и не подвергать пациента риску развития рака. Это исследование проводится для получения новых инсулин-продуцирующих клеток из других клеток поджелудочной железы для пациентов с диабетом, а также новых клеток сердечной мышцы и нейронов. Они потенциально могут быть полезными, но, что более интересно для нас в этом контексте, способность изменять идентичность клетки, не меняя ее возраста, дает еще одно доказательство того, что эти две опции можно использовать независимо.

Есть несколько идей, чтобы заставить метод работать на людях, которые сейчас активно исследуются. Классический подход состоял бы в том, чтобы попытаться найти лекарство, имитирующее эффекты OKSM или пробуждает эти гены ото сна в дифференцированных клетках организма. Это не только традиционный способ превратить силу лабораторных открытий в лекарство, но и значительное преимущество, заключающееся в том, что нам не нужно вводить в клетки несколько очень мощных генов. Вы всегда можете перестать принимать лекарство; гораздо труднее отменить изменения в вашем генетическом коде. Особое беспокойство вызывает M в OKSM, также известный как c-Myc, потому что это онкоген, часто ошибочно активируемый при раке. В лаборатории изучается несколько подходов к химически индуцированному перепрограммированию, и ученые успешно сделали иПСК, нейронные стволовые клетки и нейроны из взрослых клеток без необходимости вставлять в них какие-либо гены. По мере их более подробного исследования, вполне возможно, что эти соединения превратятся в омолаживающие препараты.

Существует также большой интерес к вариациям генной терапии. Для тех, кто оправданно осторожен в отношении c-Myc, хорошая новость заключается в том, что он, похоже, не нужен для перепрограммирования. Как мы упоминали несколько абзацев назад, OKS, похоже, тоже работает и безопасно используется у мышей уже более года. Исследователи пытаются отделить эффекты O, K, S и M, чтобы определить, какие из них действуют на конкретных стадиях перепрограммирования, что они делают и можно ли использовать еще меньшее их количества. Существует и противоположный подход, использующий дополнительные гены, которые, как было показано, повышают эффективность перепрограммирования клеток в пробирке. Исследователи добавляют в алфавитный суп такие комбинации, как OKSMLN (L для LIN28 и N для NANOG, гена, используемого эмбриональными стволовыми клетками, название которого происходит от Tír na nÓg, это земля вечной молодости в ирландской и шотландской мифологии), чтобы выяснить, как они воздействуют на животных. Есть даже повод для того, чтобы вообще отказаться от исследования OKSM. С момента открытия индуцированной плюрипотентности иПСК поклонялись, словно тотемам. Создание этих богоподобных клеток, способных образовывать любой другой тип клеток, было неизменной целью многих исследований стволовых клеток. Однако иПСК не обязательно самые полезные. На самом деле нет никакой необходимости в универсальных клетках, учитывая, что в конечном счете мы хотим, чтобы нормально работали именно клетки взрослого организма. Возможно, нам не следует полагаться на факторы Яманаки, а искать новые гены, которые повернут время вспять к менее отдаленной стадии клеточного развития. Одним из предполагаемых временных моментов является так называемый эмбрионально-плодный[77] переход, который у людей происходит около восьмой недели с момента зачатия. До этого любые травмы развивающегося ребенка отлично заживают. После этого они заживают не до конца, оставляя шрамы, подобные тем, с которыми мы все знакомы после пореза или царапины. Возвращение часов на эту стадию жизни могло бы дать клеткам улучшенные регенеративные способности, но, как надеются сторонники этой идеи, без риска случайно перескочить в плюрипотентность, развитие рака и хаос.

Наконец, есть варианты, которые исходят от идеи имитировать перепрограммирование. Тот факт, что первой частью перепрограммирования, по-видимому, является обращение вспять возрастных эпигенетических изменений, добавляет веса идее о том, что эпигенетика служит причинным механизмом, стоящим за процессом старения, а не просто циферблатом часов, показывающим наш точный возраст. Если это так, то, возможно, нам лучше держаться подальше от «черной магии» факторов Яманаки и сосредоточиться на перепрограммировании эпигенетики напрямую. В настоящее время есть модифицированные версии CRISPR, которые могут изменять эпигенетические метки в нескольких местах ДНК одновременно, и ученые работают над технологиями редактирования сотен или даже тысяч отрезков.

До 8 неделиразвития любые травмы эмбриона заживают полностью. После этого тоже заживают, но не до конца, оставляя шрамы.

Это означало бы, что мы могли бы подумать о точных подходах к воспроизведению того, что делает ОKSM грубой силой. Тем не менее подход с использованием «черной магии» сохраняет определенную привлекательность. Если мы позволим собственным инструментам природы восстановить эпигенетический порядок в наших клетках, то сможем избежать неприятностей – хлопотного процесса определения того, что именно нужно изменить, чтобы сделать это самостоятельно.

Еще предстоит выяснить, как именно мы придем к пониманию различных видов эпигенетических и других изменений, происходящих в ходе широкого процесса индуцированной плюрипотентности и трансдифференцировки. Несомненно, впереди нас ждут годы упорной научной работы, прежде чем мы полностью поймем детали. Но то, как легко, кажется, было наткнуться на эти явления почти случайно, дает мне надежду на возможность увидеть реальные методы лечения через годы или десятилетия, а не столетия. Яманака не искал источник клеточной молодости, когда обнаружил четыре фактора, названные его именем, и создал первые в мире иПСК: он хотел найти что-то, что возродило бы их способность дифференцироваться во что угодно. Нам повезло, что его факторы OKSM, похоже, делают и то и другое. Но до этого открытия по счастливой случайности было бы очень трудно убедить скептически настроенного ученого в том, что мы можем повернуть клеточные часы вспять, активировав всего несколько генов. Тот факт, что метод работает, вдохновляет на поиски генов или лекарств, специально предназначенных для того, чтобы они могли повернуть вспять эпигенетические часы, оживить митохондрии, удлинить теломеры и т. д.

Методы лечения, основанные на тщательном использовании этих перепрограммирующих факторов, или умные лекарства, или другие варианты лечения, способные имитировать их эффекты, могут быть не просто делом далекого будущего. Они могут появиться даже раньше, чем некоторые из более простых методов, рассмотренных в предыдущих главах, отчасти из-за внезапного интенсивного интереса к терапевтическому перепрограммированию благодаря этим многообещающим ранним результатам. Использование временного перепрограммирования для обращения вспять часов старения – одна из самых захватывающих идей в биогеронтологии: поначалу это кажется абсолютно безумным, но пока что есть основания полагать, что это может сработать.

Перепрограммирование биологии и лечение старения

Старение – феноменально сложный процесс. Тем не менее, как мы видели в предыдущих главах, у нас есть хорошие идеи относительно того, как мы могли бы относиться к этому. Все эти идеи как минимум сработали в лаборатории, и большинство из них не просто спекулятивные методы лечения, основанные на теории или экспериментах на клетках в пробирке.

Если бы мы могли заставить несколько, большинство или даже все эти методы лечения работать как профилактические средства для людей, это стало бы огромным достижением. Весьма вероятно, что это значительно улучшит здоровье в пожилом возрасте и, несомненно, внесет огромный вклад в понимание того, какие факторы сильнее всего влияют на старение и как эти различные явления взаимодействуют. Однако, каким бы впечатляющим все это ни было, я не думаю, что такой подход сам по себе излечит старение.

Как вы уже заметили, читая эту книгу, многие изменения, вызванные старением, связаны между собой. Стареющие клетки имеют широкий спектр эффектов благодаря провоспалительному SASP, влиянию на сигнальные пути, иммунную систему и риск развития рака. И все это вызвано факторами, с которыми мы встречались в других местах, – короткими теломерами, повреждениями ДНК и мутациями, – непосредственное лечение которых мы также могли бы себе представить. Стволовые клетки появляются на этих страницах постоянно: как лечение, как то, что мы могли бы использовать их сигналы для улучшения функций организма в старости и, как раз сейчас, как вдохновение для клеточного перепрограммирования. Хроническое воспаление – это одновременно причина и следствие клеточного и иммунного старения и так далее. Отличительными признаками старения являются названия ключевых развязок в биологической сети, больше напоминающей карту лондонского метро, чем маркированный список. И потребуется некоторая работа, чтобы установить точный маршрут каждой линии метро и понять, где находится каждая станция.

Чтобы по-настоящему излечить старение, мы должны использовать более целостный подход системной биологии. Нужно понять, что клетки и тела состоят не из набора изолированных явлений, каждое из которых можно исправить по отдельности, а из сложной системы компонентов, взаимодействующих в запутанных сетях друг с другом и даже с самими собой.

Терапевтические идеи, которые мы обсуждали, затрагивают отдельные признаки процесса старения, устраняя один вид клеток или возвращая нечто, что меняется с возрастом, на более молодой уровень. Даже если они полезны в целом, эти методы лечения, скорее всего, будут иметь побочные эффекты на другие аспекты нашей биологии. Возможно, сенолитические препараты заставят нас жить дольше, но попытки первого поколения нацелиться на них будут несколько чрезмерно усердными в удалении клеток и в итоге могут привести к истощению стволовых клеток. Мы могли бы компенсировать это, добавив больше стволовых клеток или используя теломеразу, измененные сигналы или эпигенетическое перепрограммирование, чтобы побудить существующие клетки делиться еще несколько раз, что может привести к нарушению работы митохондрий или почечным или мозговым нарушениям. У всех методов лечения есть непредвиденные последствия, и врачи это прекрасно понимают.

Нам придется научиться перепрограммировать человеческую биологию. Начиная понимать, как взаимодействуют ее различные компоненты, мы постепенно находим более разумные способы вмешательства. Наша биология включает в себя взаимодействие молекул в отдельных клетках, внутри и между целыми популяциями клеток, с внеклеточным матриксом, на котором они находятся, с иммунной системой, мозгом, генами, окружающей средой и так далее. Корректировка одной части этой системы вызовет нарушения в других. Мы должны убедиться, что вмешательства стабилизируют систему в целом: нельзя просто сосредоточиться на успехе, измеряемом по сравнению с тем, на что они непосредственно были нацелены.

Другая причина, по которой мы должны рассматривать человеческую биологию таким целостным образом, заключается в том, что люди совершенно разные. Мыши в лаборатории часто генетически идентичны и выращиваются в одной и той же среде, из-за чего у двух любых подобных животных будет гораздо более схожий профиль возрастных изменений, чем у двух любых людей. Нам понадобятся более продвинутые способы, чтобы понять, предрасположили ли вас генетика, образ жизни, окружающая среда или просто неудача к, скажем, митохондриальным мутациям в легких, оставляя вас с уровнем модифицированного сахаром коллагена в артериях ниже среднего. И, чтобы затем прописать какие-либо методы лечения, которые мы разрабатываем в соответствии с вашим личным спектром возрастных изменений, с тем, как вы будете реагировать на лечение и будете ли особенно восприимчивы к любому конкретному побочному эффекту.

Клеточное перепрограммирование – это намек на то, как может выглядеть системный подход к лечению старения, хотя и очень простой, с которым мы столкнулись почти случайно. Четыре фактора Яманаки названы так потому, что это «факторы транскрипции». Этот биологический термин означает, что они являются генами, функция которых заключается во влиянии на поведение многих других генов. Они не рабочие на заводе, а менеджеры высшего звена, чей приказ имеет далеко идущие клеточные последствия – как это и должно быть, учитывая, что вы можете полностью изменить личность клетки, активировав их. В результате всего четыре гена могут выполнять монументально сложную задачу, детали которой мы до сих пор не до конца понимаем, используя существующие биологические схемы внутри клеток.

Факторы Яманаки были найдены методом проб и ошибок, но, если бы мы поняли эту клеточную схему, то смогли бы перестроить ее гораздо более целенаправленным образом. Если бы мы могли понять, как цепивнутри клеток посылают и принимают межклеточные сигналы, перепрограммирование стало бы более продуманным, тогда мы начали бы осознавать последствия изменений, которые вызываем по всему телу. Как только мы сможем совместить эти более обширные знания с пониманием того, как возрастные изменения влияют на эти системы, мы сможем разработать разумные методы лечения с максимальной пользой и минимумом побочных эффектов.

Четырефактора Яманаки – это гены, функция которых заключается во влиянии на поведение многих других генов.

Возможно, мы активируем два фактора Яманаки в печени, сердце и кишечнике, уменьшим активность трех совершенно разных генов в некоторых типах клеток мозга и добавим новый ген, который специально создали для выполнения конкретной задачи в иммунной системе. Вероятно, позже мы сможем вставить небольшой пакет искусственной ДНК с собственной программируемой логикой, делая x, если он находится в клетке, где высок показатель y, и, если нет, z и a пропорционально уровням чего-то еще. Эти виды программ – это то, как уже работают наши клетки, с факторами транскрипции, регулирующими, какие гены включаются и выключаются в зависимости от окружающей среды, сигналов и других факторов транскрипции. Поэтому это не является неправдоподобным – даже если получить понимание и технологическое мастерство, сделать это самостоятельно будет непросто. Если мы действительно овладеем системным подходом к биологии, то, возможно, будет очень трудно описать сложные методы лечения, которые мы разрабатываем, кроме как на каком-то языке программирования системной биологии. Естественный язык не предназначен для выражения колоссальной сложности явлений, возникающих между огромным количеством взаимодействующих акторов, но это можно сделать с помощью математики. Растущая математизация биологии расширит способность описывать, а затем и предсказывать ее сложность, а слова обычного языка для этого просто не годятся.

Биология будет преобразована, как только мы получим модели, которые позволят нам предсказать эти результаты. Первоначальные исследования будут проводиться уже не in vitro (буквально «в стекле» – это означает клетки или молекулы в пробирке) или in vivo (в живых существах, таких как черви, мухи и мыши), а in silico – в компьютере. Мы уже делаем первые робкие шаги в направлении силико-биомедицины. И передовые модели и симуляции в итоге позволят нам проверять все виды теорий гораздо быстрее и с большей воспроизводимостью, чем в неточной лабораторной биологии. И только самые перспективные методы лечения будут оцениваться в медленных, дорогостоящих испытаниях на мышах или людях.

Если подобное звучит футуристично, то это потому, что так оно и есть. Мы только начинаем понимать, как сети генов взаимодействуют внутри клеток и как сигналы передаются по всему телу. Мы в некотором роде отстаем от построения детальных прогностических моделей человеческой биологии. Тем не менее важно представить потенциальные временные рамки в перспективе. Даже если вы думаете, что первые действенные предсказания этих компьютерных моделей могут быть сделаны через 50 лет, все равно важно заложить основу сейчас. 50 лет – это все еще небольшой срок, так что все это может принести пользу миллиардам людей, живущих сегодня. Особенно если мы можем добавить годы к ожидаемой продолжительности жизни в состоянии здоровья с помощью некоторых методов лечения, уже находящихся в разработке. И хотя полноценная модель всей человеческой биологии может быть делом еще более далекого будущего, также вполне вероятно, что первые, хотя и несовершенные, попытки, которые создают и улучшают нынешнюю медицину, будут осуществлены довольно скоро.

В 2012 году ученые создали компьютерную модель бактерии под названием Mycoplasma genitalium. Это, как следует из названия, микроб, передающийся половым путем, который также носит название самой маленькой известной самовоспроизводящейся бактерии. Как отдельная клетка, имеющая всего 525 генов (у нас, людей, около 20 000), это самый простой организм, который можно смоделировать. Но, помимо объяснения существующих экспериментальных наблюдений, модель была способна предсказать поведение, которое никогда не наблюдалось раньше, что затем было подтверждено в лаборатории. Это маленький шаг, но также начало, доказывающее принцип, что компьютеры могут моделировать биологические системы. Моделирование C. elegans, о котором мы упоминали в Главе 3, возможно, является следующим шагом, хотя переход от одной клетки бактерии к 959 клеткам червя и десяткам триллионов клеток человека, несомненно, будет сложной задачей.

Есть несколько примеров простых вычислительных и системных медицинских подходов, используемых на людях. Один из них – лечение ВИЧ, при котором математические модели позволили ученым установить, как быстро прогрессируют различные стадии жизненного цикла вируса. И, как только эти модели показали, как быстро вирус реплицируется и мутирует, стало ясно, что можно использовать несколько лекарств одновременно, чтобы остановить быстро развивающуюся устойчивость вируса к одному препарату. Хотя лекарство от ВИЧ остается мечтой, современные комбинированные методы лечения, вдохновленные этим пониманием, могут снижать концентрацию вируса в организме пациентов достаточно, чтобы они могли вести относительно нормальную жизнь, в том числе безопасно заниматься сексом без презерватива, не подвергая своего партнера риску заражения. Есть и другие примеры на более ранней стадии, когда исследователи начали использовать модели машинного обучения для поиска новых способов применения существующих лекарств, изучая, на какие белки они влияют, молекулярные структуры лекарств и т. д., и предсказывая другие виды применения как одного препарата, так и в комбинации с другими. В одном недавнем исследовании этот подход использовался для обучения компьютерной модели распознавать характеристики ряда известных миметиков ПО, а затем использовать эти знания для идентификации других лекарств, которые могут аналогично продлевать жизнь.

Технологии, лежащие в основе этих моделей, развиваются очень быстро. Во-первых, наша способность собирать необходимые данные растет с невероятной скоростью. Секвенирование генома – это образцовый пример сбора биологических данных, и оно быстро дешевеет. В 2001 году, сразу после завершения проекта «Геном человека», секвенирование генома человека стоило около 100 000 000 долларов. К 2008 году цена упала в сто раз до 1 000 000 долларов, а в 2019 году расшифровка последовательности всего генома стоила менее 1000 долларов. Секвенирование генома и связанные с ним методы известны как геномика. Эти методы называются объективными, потому что вам не нужно заранее определять, что искать. Вместо секвенирования одного гена, который, как считается, участвует в процессе, или измерения уровня конкретного белка, как делали бы в прошлом, мы можем посмотреть на весь геном (с помощью геномики) или все белки в данной популяции клеток (науки, известной как протеомика) и т. д. Это открывает гораздо большие возможности для поиска неожиданного и для того, чтобы увидеть, что клетки и организмы ведут себя как взаимосвязанные биологические системы.

Также экспоненциально растет способность обрабатывать такого рода данные. По закону Мура, вычислительная мощность удваивалась каждые два года с 1960-х годов. Аналогичная, хотя и менее плавная тенденция привела к резкому улучшению компьютерной памяти еще более быстрыми темпами. Было бы ошибкой экстраполировать эти тенденции в неопределенное будущее, поскольку мы, вероятно, столкнемся с физическими ограничениями относительно скоро. Последние полвека рост вычислительной мощности был вызван уменьшением компонентов микрочипов, и мы приближаемся к минимальному размеру, разрешенному законами физики. Но мы должны быть в состоянии поддерживать рост скорости обработки данных, делая алгоритмы более эффективными, создавая чипы, оптимизированные для конкретных задач, таких как машинное обучение, и используя новые технологии, например квантовые вычисления.

Хотя прошлые результаты не являются гарантией будущего успеха, тенденции, подобные этим, делают вполне вероятным то, что у нас будут как огромные объемы данных, так и вычислительные ресурсы для их обработки, необходимые для создания детальных моделей человеческой биологии. Учитывая, как далеко мы продвинулись за последние 50 лет, было бы глупо ставить на то, что в следующие полвека мы не достигнем системного понимания биологии, которое нам понадобится для лечения старения.

Идея клеточного перепрограммирования увлекательна. Это заставляет меня сильно колебаться между тем, что нам просто невероятно повезло и благодаря Яманаке мы получили чит-код для клеточной биологии, или же что его очевидный успех в лаборатории – это жестокая шутка природы, предвещающая череду разочаровывающих неудачных попыток превратить это открытие в практическое лечение. Однако, хотя на самом деле это не подход системной биологии, он показывает нам путь: казалось бы, это косвенное вмешательство в группу генов, которые не играют очевидной роли в процессе старения, но их комбинация позволяет существенно повернуть время вспять.

Независимо от того, приведет ли эта первая стадия перепрограммирования к созданию эффективного лечения, я считаю, что весь подход к биомедицине в итоге будет лучше всего описан как перепрограммирование. Нам нужно будет количественно оценить и использовать взаимодействия между бесчисленными элементами биологии, добавить новые функции там, где собственные гены еще не имеют инструментов, и сделать все это с помощью технологий, пользуясь для достижения этой непостижимо сложной задачи масштабными компьютерными моделями. Кстати, именно поэтому некоторые технофутуристы считают, что излечить старение получится скорее, если сосредоточиться на достижениях вычислительной техники и искусственного интеллекта, а не на биологии. На самом деле нам почти наверняка придется обращаться и к тому, и к другому. Даже самые продвинутые технологии машинного обучения, которые мы можем себе представить, работающие на невероятно мощных компьютерах, нуждаются в реальных данных, на которых основываются эти модели.

Логической конечной точкой этого процесса будет постепенный отказ от идеи лечения «старения» и начало восприятия всех человеческих дисфункций и болезней как «нарушения гомеостаза». Гомеостаз – это собирательный термин для мириадов процессов, которые удерживают аспекты нашей физиологии – от температуры и уровня сахара в крови до количества белков и определенного вида клеток – в удивительно узких пределах, необходимых для поддержания жизни. 20– или 30-летний человек находится в состоянии почти полного гомеостаза, и ежегодная вероятность того, что его система выйдет из равновесия и он умрет, меньше, чем 1:1000. Если бы мы могли просто вернуть физиологические параметры на уровень, на котором они находятся в молодом возрасте, то могли бы полагаться на существующие гомеостатические системы организма, чтобы поддерживать жизнь.

Процессы, которые мы в настоящее время называем старением, представляют собой постепенное нарушение гомеостаза – гораздо более медленное, чем, например, настоятельная необходимость начать дрожать на холоде, чтобы поддерживать температуру тела в безопасном диапазоне. Но они отражают тот факт, что эволюция не нуждается в том, чтобы поддерживать равновесие в наших телах до шестого или седьмого десятилетия. Почти незаметное нарушение баланса, которым мы все наслаждаемся в юности, является причиной того, что мы становимся слабыми, забывчивыми и подверженными болезням. Лучшие методы лечения старения мягко подтолкнули бы сеть процессов, заставляющих гомеостаз постоянно нарушаться, обратно к стабильному состоянию, сохраняя нашу безопасность и здоровье на десятилетия дольше, чем сегодня. Вмешательство в хитроумные способы восстановления порядка во всей системе, несомненно, является конечным будущим медицины.

Разгадка системной биологии старения потребует непостижимых объемов данных, огромных вычислительных мощностей и умных биологов, работающих в тандеме со специалистами из лаборатории. Замена языка числовым представлением в прошлом произвела революцию во всех областях науки, а революция в области данных и вычислений в биологии только началась.

Как только мы сможем детально смоделировать нашу биологию, появится возможность перепрограммировать ее, чтобы остановить постепенное ухудшение здоровья и рост риска смерти со временем. Человеческие существа в конце концов станут пренебрежимо стареющими, биологически бессмертными – нестареющими. Лечение, которое приведет к этому, положит конец огромным экономическим издержкам и человеческим потерям, небрежности естественного отбора, а также боли и страданиям в старости, которые были неизбежны для большинства живых существ в течение миллионов лет. Это смелая миссия, но не невыполнимая: человеческая биология невероятно сложна, но она также конечна. Когда-нибудь данные и мощные компьютерные модели позволят нам редактировать сам код, на котором мы работаем. Перепрограммирование старения будет нашим величайшим достижением как вида. Это должна быть наша совместная миссия как биологов, врачей и людей.

Гены оказывают лишь небольшое влияние на продолжительность жизни, и в большей мере долголетие зависит от образа жизни и удачи. С удачей, по определению, ничего нельзя поделать, но есть множество научно обоснованных методов, чтобы максимально увеличить продолжительность жизни, основываясь на том, как вы решите жить.

Потенциальные плоды от улучшения образа жизни очень велики. В одном исследовании с участием 100 000 медицинских работников из США, они давали себе оценку, основанную на пяти факторах здорового поведения – отказ от курения, здоровый вес, умеренное употребление алкоголя, регулярные занятия спортом и правильное питание. В итоге те, кто поставил галочку в четырех или пяти клетках в возрасте 50 лет, могут рассчитывать прожить на десять лет дольше как в целом, так и в состоянии хорошего здоровья, чем те, кто не поставил ни одной галочки. Считается, что около 40 % случаев рака и ошеломляющие 80 % сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить. А это означает, что, если бы мы все вели оптимальный образ жизни, рак и проблемы с сердцем были бы значительно отсрочены. Определиться, принимать ли новую антивозрастную таблетку, – это трудное решение, которое будет включать в себя учет сложных доказательств по мере их поступления.

Важно помнить, как трудно связать болезнь, связанную со старением, с какой-либо одной причиной. Представьте себе, что вы приобретаете десять мутаций, вызывающих определенный тип рака, и три из них были вызваны алкоголем, одна – пищей и шесть – неизбежным случайным повреждением ДНК при жизни. Стоит ли списывать это на плохой образ жизни или на невезение? Это как «Убийство в Восточном экспрессе[78]»: ни один отдельный персонаж не несет реальной ответственности. Правильный образ жизни повышает ваши шансы, но никогда не может свести риск к нулю. В более оптимистичной перспективе мы будем свободны от чрезмерно скрупулезного поиска причины болезни, если вам поставят диагноз «рак» или у вас случится сердечный приступ, и в то же время это наделит всех нас силой. Потому что оздоровление образа жизни действительно может помочь – даже рак, который может казаться полностью независимым от наших действий, не является делом одного только случая.

Важно также отметить, что никогда не поздно начать с любого из этих советов по здоровью, потому что с возрастом в организме накапливаются изменения. Если изменение образа жизни замедляет накопление мутаций в ДНК, делающие рак более вероятным, это поможет независимо от возраста, в котором вы начете уделять здоровью больше внимания. Если клетке, балансирующей на грани рака, просто нужна еще одна мутация, даже предотвращение этого единственного дополнительного изменения может спасти вашу жизнь. Исследования программ физических упражнений подтверждают это: тренировки улучшают здоровье даже людей после 80 лет, и часто именно те, кто отличается самым худшим здоровьем, получают наибольшую пользу. Как говорится, нужно было посадить дерево еще 20 лет назад, но, если вы не сделали этого, то лучше поздно, чем никогда. Советы, которые помогут вам прожить дольше, удивительно просты, но стоит также сказать, что следовать им не всегда легко и для этого требуются как возможности, так и сила воли. Однако теперь, когда вы знаете гораздо больше о биологии старения, чем раньше, я надеюсь, что понимание научных фактов, стоящей за ней, сделает даже знакомые предложения намного более убедительными.

1. Не курите

Курение ужасно вредно. Если вы хотите прожить долгую жизнь в добром здравии, но курите, первое, что вы должны сделать, – это отказаться от этой пагубной привычки.

У тех, кто курит на протяжении всей жизни, продолжительность жизни сокращается примерно на десять лет. Курильщики даже не могут утверждать, что живут быстро и умирают молодыми[79]. В конце жизни их ждет примерно такое же количество лет болезней, как и некурящих, т. е. они проводят большую долю своей более короткой жизни в худшем состоянии здоровья. Курение – причина 90 % случаев рака легких и почти половины смертей от болезней легких. И, хотя легкие принимают на себя основной удар от сигарет, есть разумные основания полагать, что курение в основном ускоряет процесс старения. Оно увеличивает риск развития многих других видов рака, а также других заболеваний пожилого возраста, таких как болезни сердца, инсульт и деменция. Курильщики даже выглядят старше: сигареты вызывают истончение кожи, морщины, седину и облысение.

Сигаретный дым содержит сотни токсичных химических веществ, вызывающих мутации в геноме. В ДНК они оставляют специфическую «мутационную сигнатуру» раковых заболеваний в слизистой оболочке легких курильщиков. Например, С может трансформироваться в А. Эта и другие мутационные сигнатуры обнаруживаются в тканях по всему телу курильщика, потому что химические вещества всасываются в кровь, так что воздействуют не только на легкие. Эти дополнительные изменения дают раку гораздо больше шансов, заставляя последовательность клональных экспансий, которую мы обсуждали в Главе 7, осуществляться быстрее и увеличивая риск развития заболевания.

Курение вызывает хроническое воспаление, которое, как считается, стоит за связанным с ним ростом распространенности сердечно-сосудистых заболеваний. Помните, что атеросклеротические бляшки в основном состоят из умирающих иммунных клеток – возбуждение иммунной системы ускоряет их образование. Курение также вызывает старение клеток, укорачивает теломеры и даже стимулирует образование КПГ (конечных продуктов гликирования, которые образуются, когда сахара вступают в реакцию с белками) в тканях, отчасти из-за высокореактивных химических веществ в табачном дыме.

Хорошая новость заключается в том, что отказ от курения может довольно быстро снизить риск или даже вернуть этот показатель к норме. Воспаление быстро спадает после отказа от привычки и достигает нормального уровня примерно через пять лет после прекращения курения, наряду с риском сердечно-сосудистых заболеваний. В целом этот шаг может добавить годы к жизни: даже отказ от курения в 60 лет увеличит ожидаемую продолжительность жизни примерно на три года. А отказ от курения в 30 лет в значительной степени вернет ожидаемую продолжительность жизни к норме.

2. Не переедайте

Неудивительно, что то, что вы едите, может оказать значительное влияние на продолжительность жизни. Сбалансированный рацион с большим количеством фруктов, овощей, цельных злаков и орехов очень важен и может существенно увеличить общую продолжительность жизни и здоровой ее части. Какое именно сочетание продуктов оптимально, установить крайне трудно, поэтому возникает много споров. Идеальный эксперимент, в котором бы рандомизировали тысячи людей на группы относительно количества различных продуктов, съедаемых ими в течение нескольких десятилетий, был бы непрактичным, чрезвычайно дорогим и, вероятно, неэтичным. Так что ученым остается лишь строить догадки, основываясь на обсервационных исследованиях. И, поскольку пищевые привычки людей связаны с их достатком, социальным статусом, общим интересом к здоровью и генетикой, которые также влияют на продолжительность жизни, очень трудно разграничить причину и следствие.

В результате лучший совет, вероятно, таков: ешьте большое количество различных полезных продуктов, не отдавая предпочтение чему-то одному, не увлекайтесь очень сладкой, жирной или обработанной пищей и не пейте слишком много алкоголя. Употребление новейших суперфудов почти наверняка не изменит ваше здоровье, но сбалансированный рацион, безусловно, может это сделать.

Также может быть полезно сократить потребление мяса, если вы им злоупотребляете. Данные обсервационных исследований в пользу вегетарианства наводят на размышления, но не совсем ясны. Однако есть несколько биологических механизмов, с помощью которых растительная диета может положительно влиять на человека. Было доказано, что употребление большего количества фруктов и овощей улучшает разнообразие микробиоты. Получение белка из растительных, а не животных источников также может привести к диетическому ограничению. В растительных белках другое соотношение аминокислот – строительных блоков для белков, которое меньше соответствуют потребностям человека, чем животный белок. Но, по иронии судьбы, это может быть лучшей альтернативой благодаря ограничению аминокислот, являющемуся разновидностью ПО. Наконец, крошечные количества защитных токсичных химикатов, производимых растениями, могут на самом деле быть немного вредными для нас. Но в достаточно малой степени, так что наши тела компенсируют их удаление и восстанавливают ущерб, который они причиняют, делая нас в целом здоровее. Концепция о том, что небольшой стресс может вызвать стрессовые реакции, которые на самом деле делают нас здоровее, называется «гормезис» и может быть применима и к другим советам по образу жизни.

Однако есть один ключевой вывод, когда речь заходит о питании и продолжительности жизни: у нас есть большое количество доказательств в пользу того, что избыток жира вреден. Некоторые исследования показали, что небольшой избыток веса полезен для здоровья в долгосрочной перспективе, но они также были обсервационными исследованиями, погрязшими в туманных и усложняющих факторах. Люди с недостаточным весом, особенно в пожилом возрасте, часто теряют массу из-за болезни. Вес сложным образом связан с социально-экономическим статусом, который оказывает глубокое влияние на здоровье. Индекс массы тела (ИМТ), который обычно используется в этих исследованиях, является слишком упрощенным показателем, и так далее.

В целом, однако, кажется вероятным, что потеря нескольких килограммов снизит риск развития многих болезней пожилого возраста сразу у большого количества людей. Несмотря на ограничения, рассмотрение ожидаемой продолжительности жизни людей с различным ИМТ дает нам некоторое представление о возможностях в этом плане. ИМТ можно рассчитать, разделив вес в килограммах на рост, выраженный в метрах в квадрате.

Нормальный диапазон часто указывается как 18,525 кг/м². ИМТ более 25 кг/м² – это избыточный вес, и он может сократить ожидаемую продолжительность жизни на пару лет. Показатель более 30 кг/ м² – это ожирение, которое уменьшит продолжительность жизни еще на несколько лет. А если вы еще тяжелее, это может сократить вашу жизнь на целое десятилетие. Избыточный вес, вероятно, еще сильнее уменьшает продолжительность периода жизни в состоянии здоровья. Из-за повышенного риска развития сердечных заболеваний и диабета более тучные люди, скорее всего, проведут свои последние годы в состоянии болезней. На самом деле люди с ожирением не только имеют тенденцию жить меньше, но и дорого обходятся системе здравоохранения, несмотря на более низкую продолжительность жизни. Все это говорит о том, что лишнего веса стоит избегать.

Потерянескольких килограммов и регулярные диетические ограничения в потреблении белка животного происхождения доказанно увеличивают продолжительность жизни.

В целом чем больше времени человек проводит с лишним весом, тем быстрее стареет. Это происходит потому, что жир не является пассивным хранилищем энергии, как мы могли бы себе представить. Жировая ткань состоит из клеток, называемых адипоцитами, чья работа заключается в хранении жира. Расположение жировой ткани сильно влияет на то, какое воздействие она оказывает. Подкожный жир находится чуть глубже кожи (то, что можно схватить), а висцеральный накапливается глубоко внутри тела в промежутках между органами (которые я определенно не рекомендую хватать). Висцеральный жир, по-видимому, настоящий злодей, потому что выделяет провоспалительные молекулы, которые поддерживают хроническое воспаление. Возможно, на самом деле не адипоциты ответственны за воспалительную перегрузку, а иммунные клетки, которые находятся между ними. Но это различие на самом деле не имеет значения для стареющих тел.

Важность висцерального жира в этом процессе является причиной того, что яблокообразная фигура – толстый живот – хуже, чем грушевидная – жир на бедрах и ягодицах. Более округлый, «пивной» живот выглядит как результат скопления жира в брюшной полости между органами, он раздувает ее глубоко внутри – другими словами, это воспалительный висцеральный жир. Жир на ногах, бедрах и ягодицах, напротив, в основном надежно хранится прямо под кожей в виде относительно безобидного вещества. До наступления менопаузы у женщин, как правило, накапливается жир на ягодицах, а у мужчин – на животе, хотя, очевидно, все бывает по-разному. У человека, конечно, может быть жир и там, и там.

Простая статистика, основанная на измерениях параметров тела, дает существенные (и вездесущие) аргументы против висцерального жира. Из эпидемиологической литературы мы узнаем, что недостатки повышенного

ИМТ настолько велики, что в настоящее время он борется с рядом других показателей и соотношений за звание лучшего предиктора возрастных заболеваний. Главный претендент – это отношение талии к росту. Чтобы рассчитать этот показатель, нужно измерить свою талию и разделить получившееся значение на рост. Его нормальный диапазон колеблется от 0,4 до 0,5, хотя у некоторых людей он немного меньше. Кроме того, если вам за 50, нормальный диапазон немного выше, и, вероятно, можно принять за норму значение до 0,6, и такой показатель существенно не увеличит риск заболеть.

Самое известное возражение против важности ИМТ состоит в том, что мышцы плотнее жира. Из-за этого в итоге у особенно мускулистых людей ИМТ соответствует избыточному весу, хотя на самом деле они не толстые. К сожалению для большинства из нас, вы должны быть очень накачанными, чтобы использовать это в качестве оправдания. Еще один нюанс, который упускается из вида при использовании ИМТ, заключается в различении подкожного и висцерального жира. Этот показатель не учитывает, где находятся лишние килограммы, – под кожей или вокруг органов, что снижает точность прогнозов для определения состояния здоровья. Отношение талии к росту дает более точные результаты: окружность талии связана с количеством висцерального жира. Соответственно, некоторые исследования показывают, что оно лучше предсказывает вероятность сердечного приступа или развития диабета, чем ИМТ.

Избыточный вес также подвергает вас риску развития диабета, который усугубляет многие проблемы старения. Данные свидетельствуют о том, что страдающим диабетом потеря веса и снижение уровня сахара в крови могут помочь взять эти проблемы под контроль, резко снижая риск развитии целого ряда заболеваний, усугубляющих диабет, если вам удастся сбросить вес.

Также есть доказательства того, что сокращение потребления сахара может приносить пользу для здоровья, отчасти потому, что это уменьшает количество гликированных белков в организме. Возможно, некоторые сахара в этом отношении хуже других. Например, фруктоза легче реагирует с белками в пробирке, и было высказано предположение, что она также может быть более мощным инициатором гликирования при употреблении в пищу. Другое более умозрительное предположение состоит в том, что, возможно, стоит сократить количество КПГ – конечных продуктов гликирования, которые сахара образуют, когда вступают в реакцию с белками в рационе. Мы до сих пор не выяснили, какие химические реакции лежат в основе образования КПГ на белках. И вполне возможно, что любые КПГ, которые вы потребляете в готовом виде, могут прилипнуть к коллагену и другим белкам и вызвать проблемы. Это означает, что следует избегать пищи, приготовленной при высокой температуре, которая ускоряет появление КПГ, такой как жареная еда, и отдавать предпочтение сырой, вареной или тушеной. Однако, учитывая их вездесущность и приятный вкус, КПГ довольно трудно исключить из рациона.

Если вы уже сидите на диете и тренируетесь, чтобы достичь здорового веса, то можете задаться вопросом, стоит ли вам идти дальше. В Главе 3 я обещал, что мы вернемся к теме пищевого ограничения у людей. Мы должны начать с изучения результатов ПО у наших ближайших эволюционных родственников, на которых они были опробованы, – макак-резусов. В 1987 и 1989 годах Национальный институт старения (NIA) и Висконсинский университет в Мэдисоне начали эксперименты с участием в общей сложности чуть менее 200 обезьян.

Во-первых, хорошая новость: в обоих исследованиях обезьяны, придерживавшиеся нормальной диеты, прожили 21 год без болезней, в то время как группы ПО наслаждались дополнительными пятью с лишним годами без болезней. Если этот результат перевести на людей с упрощенным предположением, что каждый год обезьяны равен двум или трем человеческим, это может легко означать дополнительное десятилетие, свободное от возрастных заболеваний. Однако результаты, которые касаются долголетия, гораздо более запутанны. Висконсинские макаки получили явное преимущество от ПО: контрольная группа прожила в среднем чуть более 25 лет, в то время как обезьяны, ограниченные в калориях, достигли почти 29. Опять же, в наивном переводе на человеческие годы это почти десятилетие. А вот обезьяны из NIA не получили такого преимущества: будь то животные из контрольной группы или макаки на диете – статистически значимых различий в продолжительности жизни получить не удалось.

Возможно, самым простым объяснением этих разочаровывающих результатов является то, что у более долгоживущих животных, таких как обезьяны (и люди), наблюдается уменьшение отдачи от ПО. Теория гласит, что если у вас уже в основном здоровый рацион, то вы меньше выиграете от дальнейших пищевых ограничений. Рацион висконсинских обезьян состоял из гранул белка, сахара, масла и витаминов с относительно высоким содержанием жира и сахара, и животным, не сидящим на диете, разрешалось есть столько, сколько они хотели. Проблема, возможно, усугублялась тем, что гранулы были восхитительно жирными и сладкими. И это создавало резкий контраст между ними и их собратьями на диете. А обезьянам NIA скармливали смесь бобов, зерна и рыбы, которая содержала больше клетчатки, меньше жира и сахара, что представляло более здоровый рацион для контрольных животных.

Таким образом, тут прослеживается настоящая шкала. В самом низу – нездоровый рацион контрольной группы из Висконсинского университета, затем идут группы ПО Висконсинского университета и контрольные обезьяны NIA.

А на самом верху – животные NIA группы ПО, чья пища была одновременно самой здоровой, а количество калорий ограничено сильнее всего. Согласно этой логике есть преимущество в переходе от избытка пищи – обезьяньего эквивалента гамбургеров и сладких безалкогольных напитков – к более умеренному потреблению. Но употребление меньшего количества пищи, как в группе ПО в исследовании NIA, не сильно увеличит продолжительность жизни, если вы уже едите умеренное количество питательной пищи. Тем не менее обезьяны из NIA все еще получали пять дополнительных лет без болезней – то, за что большинство из нас ухватилось бы, даже если бы в результате мы не жили дольше.

Лучшее – враг хорошему. Ограниченное потребление калорий и здоровый рацион приводят к увеличению продолжительности жизни. Но еще большее снижение калорий такого эффекта не дает.

Ярые сторонники ПО утверждают, что эти исследования были ошибочными и занижают его потенциальные преимущества, а технические различия между двумя экспериментами дают достаточно оснований для многолетних споров. Однако тот факт, что результаты трудно интерпретировать, сам по себе свидетельствует о том, что мы не можем надеяться на массовый эффект у таких животных, как мы. Если ПО почти вдвое повысило продолжительность жизни у нематодных червей или крыс, отсутствие идеального совпадения результатов двух экспериментов не должно маскировать такой огромный эффект.

Проводились исследования и на людях: ПО приводит к значительной потере веса и улучшает показатели здоровья (такие как артериальное давление, холестерин, уровень воспаления и т. д.). Но мы не знаем, как это влияет на продолжительность жизни, потому что исследования до сих пор были слишком короткими, чтобы проверить это. Можно установить наличие (или отсутствие) показаний для ПО у людей наблюдательными методами. На протяжении всей истории люди, общества и религии создавали множество разнообразных рационов по своему выбору и необходимости. Одним из часто приводимых примеров является необычное долголетие людей на Окинаве, тропическом острове к юго-западу от материковой Японии, которое было связано с традиционным насыщенным питательными веществами, но низкокалорийным рационом. Тем не менее трудно быть уверенным в этом: могут быть и другие культурные или генетические эффекты, уникальные для этого острова. И в любом случае влияние не столь сильно: окинавцы живут всего на год дольше, чем люди в остальных частях Японии, вместо того чтобы точно достичь трехзначной продолжительности жизни. Эффект также медленно исчезает, что, как полагают, связано с растущим количество западных продуктов в рационе островитян.

У ПО также есть побочные эффекты. Мыши в группе ПО с гриппом умирают чаще, чем их сверстники на обычной диете. Сокращение количества калорий даже при сбалансированном питании, кажется, плохо влияет на иммунную систему. Что касается людей, несколько участников одного исследования выбыли из испытания из-за анемии (состояния, при котором недостаток эритроцитов или гемоглобина, несущего кислород, оставляет ваши органы без кислорода) или значительного снижения плотности костной ткани. Приверженцы ПО сообщают, что быстрее замерзают, а также о повышенной раздражительности и снижении полового влечения. Мыши с ПО могут дольше жить в чистой, спокойной лабораторной среде, тщательно защищенной от инфекции. Но человеку, который хочет выйти на улицу и на самом деле делать что-то, нет смысла преследовать цель добиться меньшего риска возрастных заболеваний, если он в итоге чаще ломает кости или умирает от гриппа молодым.

То, когда и что вы едите, тоже может играть существенную роль. При интервальном голодании, например, употребляют гораздо меньшее количество пищи или, возможно, вообще воздерживаются от еды в течение суток каждые несколько дней. Один из вариантов интервального голодания, диета 5:2, например, предполагает сокращение калорийности рациона до 600 калорий в течение двух дней в неделю подряд и нормальное питание в остальные пять. При голодании через день идут немного дальше: раз в два дня потребление максимально сокращается или человек проводит сутки через сутки вообще без пищи. При еще одном варианте интервального голодания от еды отказываются в течение пяти с лишним дней подряд, от одного раза в месяц до одного в год. Наконец, при «ограниченном по времени питании» есть можно лишь в определенный временной промежуток: от 6 до 12 часов в день.

Доказательства эффективности этих различных вариантов ПО даже труднее получить, чем для ПО в целом, из-за меньшего количества экспериментальных данных. Практическая идея, лежащая в их основе, заключается в том, что таких систем легче придерживаться, потому что они позволяют преданным сторонникам диеты есть как обычно, когда они не голодают, и переносить только ограниченные, а не непрерывные ощущения голода. В теоретическом плане бушуют споры о том, работает ли голодание по тем же принципам, что и «обычное» ПО, или слегка отличается, что определяет, ожидаем ли мы, что эффекты будут эквивалентными.

Итак, стоит ли вам сесть на одну из этих драконовских диет? Короткий и приводящий в бешенство ответ, несмотря на десятилетия экспериментов, состоит в том, что мы просто не знаем. Кажется, что мы мучительно близки к ответу: чем больше вы читаете о ПО, тем труднее становится избавиться от ноющего чувства, что существует какой-то оптимальный рацион, ожидающий своего часа. Непреходящая популярность причудливых диет и суперфудов отражает наши близкие амбивалентные отношения с едой и глубоко укоренившееся интуитивное понимание, что то, что мы поглощаем, может оказать глубокое влияние на здоровье и продолжительность жизни.

Еда – это эмоциональная, увлекательная тема для многих из нас. С более практической точки зрения ПО и голодание также очень просты и дешевы. Вы можете буквально начать делать то или другое прямо сейчас, это совсем не дорого в реализации, и, вероятно, сэкономит вам деньги, потому что вы можете купить меньше продуктов во время еженедельного похода в магазин. Тем не менее я считаю, что трудно рекомендовать диету, которая может ослабить иммунитет, истончить кости, заставлять мерзнуть и сделать раздражительным. Конечно, если вы подумываете о том, чтобы попробовать ПО или любой из его вариантов, вам следует сначала поговорить со своим врачом и следить за потенциальными побочными эффектами. Я не думаю, что мы узнаем все о ПО или оптимизации питания в целом, пока не станет слишком поздно. В том, что и когда мы едим, слишком много переменных, так что я думаю, что мы вылечим старение и не будем обращать внимания на мелкие детали питания, прежде чем полностью разберемся в этом.

Важно не зацикливаться на оптимизации рациона, не гоняться за каким-то неуловимым, возможно, несуществующим совершенством и не упускать из виду общую картину. Хотя доказательства не совсем ясны, мы не можем вскинуть руки и набрасываться на всю еду, которая нам нравится: если вы уже не худее большинства, потеря веса, вероятно, пойдет вам на пользу. Как отдельные люди, выбирающие то, что есть, так и общество, определяющее политику, мы должны стремиться бороться с ожирением. Помочь людям с избыточным весом войти в нормальный диапазон ИМТ и проще, и однозначно полезнее, чем пытаться привлечь уже здоровых людей ввести в свою жизнь ПО.

Поэтому старайтесь питаться полезной пищей и не ешьте слишком много. Хотя споры о питании, без сомнения, будут продолжаться бесконечно, ключевые выводы заключаются в том, что разнообразие – это хорошо, а избыточный вес вреден, потому что буквально ускоряет процесс старения.

3. Упражняйтесь

Физические упражнения полезны для здоровья, но их не должно быть пугающе много. Исследования показывают, что каждая дополнительная минута физических упражнений или уменьшения времени, проведенного в бездействии в день, снижает риск смерти. Известно также, что тренировки снижают риск развития десятков заболеваний, в том числе самых серьезных возрастных патологий, от которых вы, без сомнения, уже можете избавиться – они даже защищают от ухудшения когнитивных функций и деменции. Также представляется вероятным, что первые небольшие шаги наиболее значимы, а при увеличении времени или интенсивности тренировок отдача уменьшается. Начиная с малого, стараясь соответствовать пяти– или десятиминутной прогулке каждый день, вы получаете дивиденды для здоровья и помогаете сделать то, что со временем кажется все менее пугающим.

Если у вас совсем сидячий образ жизни, даже полчаса легкой физической активности в день могут снизить риск смерти на 14 процентов. Десять-пятнадцать минут умеренных физических упражнений в день еще полезнее, примерно вдвое снижая риск смерти от любой причины. 30-минутные ежедневные тренировки помогают немного больше. Преимущества за пределами этого диапазона неясны. Большинство исследований выявили что-то вроде плато и, возможно, даже небольшое увеличение риска. Но невозможно быть уверенным, потому что так мало людей занимаются спортом действительно активно, так что трудно сделать статистически надежные выводы. В любом случае нет такого количества упражнений, которое было бы более вредным, чем полное бездействие. Так что это не оправдание для сидячего образа жизни, но если вы уже бегаете в течение часа каждый день, то вряд ли почувствуете какую-либо пользу от увеличения времени тренировки до 90 минут.

Исследования показывают, что у олимпийских спортсменов смертность действительно ниже, чем население в целом, но не ясно, как это связано с количеством упражнений. Во-первых, причина здесь может быть в другом: возможно, олимпийцы способны выдерживать суровые тренировочные режимы и соревноваться на таком высоком уровне, потому что их тела крепче, чем у среднего человека. Во-вторых, здесь могут действовать совершенно иные механизмы. Чемпионы по шахматам тоже живут дольше, примерно на столько же лет, что и профессиональные спортсмены. А лауреаты Нобелевской премии, как правило, на год или два переживают столь же знаменитых ученых, которые были номинированы, но не получили награду. Эти исследования интригуют и предполагают, что само признание может быть лекарством, подрывая простую идею о том, что только экстремальная физическая подготовка стоит за долголетием олимпийцев.

Нам, простым смертным, пользу приносят не только кардиотренировки – упражнения с отягощением могут помочь справиться с потерей мышечной массы и силы, которую испытывают пожилые люди. Мы теряем около

5% нашей мышечной массы и 10 % силы каждые десять лет после 30, и этот показатель более чем удваивается после 70. Это называется саркопенией – медицинский термин для возрастной потери мышечной массы. Исследования показывают, что эту потерю силы можно в значительной степени обратить вспять тренировками с отягощением. Как обычно, никогда не поздно начать: было доказано, что программы упражнений улучшают здоровье 90-летних людей, а двухмесячная программа тренировок с отягощением почти удваивает мышечную силу долгожителей и увеличивает скорость ходьбы на 50 процентов.

Когда вы тренируетесь, происходят десятки изменений в метаболизме, кровообращении, костях и даже нервах, которые соединяют мозг с мышцами. Физические упражнения увеличивают длину теломер, уменьшают количество стареющих клеток в мышцах и увеличивают количество «сателлитных клеток» (стволовых клеток, которые обновляют мышцы), а также повышают активность других стволовых клеток по всему телу. Тренированная мышца содержит больше митохондрий, чем бездействующая, причем находясь в лучшем состоянии. Физические упражнения могут привести к разрушению и восстановлению стареющего коллагена, и благодаря этому жесткие, гликированные волокна заменяются новыми. Это также уменьшает воспаление: взятые вместе, наши мышцы являются самым большим органом в теле, из-за чего они испускают множество сигналов. Бездействующая мышца, как правило, способствует воспалению, в то время как активная – наоборот. Улучшение физической формы оказывает косвенное противовоспалительное действие, сжигая жир, который, как мы только что узнали, также выделяет провоспалительные молекулы.

Польза физических упражнений настолько необъятна и систематична, что врачи шутят, что если бы тренировки были лекарством, все стояли бы в очереди, чтобы принять его. К сожалению, физические упражнения – это более тяжелая работа, чем глотание пилюль, и современный образ жизни не всегда позволяет тренироваться. Но действительно стоит сделать первый шаг, даже если вы начинаете с малого.

4. Спите от семи до восьми часов каждую ночь

Семь или восемь часов крепкого сна в сутки, вероятно, – оптимальное количество для здоровья, но трудно быть полностью уверенным, потому что сон очень непросто изучать. Большие систематические обзоры показывают, что меньшее количество сна связано с повышенным риском смерти. И – менее широко распространенное мнение – более восьми часов повышают риск смерти сильнее, чем недосып.

Задача состоит в том, чтобы выяснить, предполагает ли это относительно надежное открытие причинно-следственной связи. Люди спят по 11 часов в сутки, делая это по собственному выбору, или, что более вероятно, у них есть глубинная проблема со здоровьем, из-за которой они нуждаются в дополнительном сне? Связана ли короткая продолжительность жизни людей, спящих по четыре часа в сутки, с недостатком отдыха или с тем, что они живут напряженной жизнью, влияющей на здоровье, а также случайно сокращает время, которое они должны проводить во сне?

Наука десятилетиями навязывала людям определенное количество сна. Но лучшим ответом на этот вопрос было бы выявление биологических механизмов, которые могли бы связать сон и долголетие. В Главе 5 мы познакомились с одной гипотезой, и ученые получают все больше доказательств в ее пользу: пока мы спим, мозг пользуется возможностью очиститься, в том числе от токсичного амилоида, связанного с болезнью Альцгеймера. Это хороший стимул, чтобы попытаться выключить сериал на один эпизод раньше и поспать чуть дольше.

Послеудаления катаракты пациенты не только начинают снова видеть мир в красках, но и получают иное качество сна – спокойного и глубокого.

Сон также может быть одним из факторов, в которых процессы обратной связи усугубляют проблемы старения. Пожилые люди, как правило, спят хуже, а у самых здоровых пожилых людей наблюдается стабильный ритм сна. Если старение ухудшает качество сна, что, в свою очередь, ослабляет здоровье, это может привести к порочному кругу. Один из примеров – помутнение и обесцвечивание хрусталика глаза в результате белковых модификаций, процесса, лежащего в основе развития катаракты. Из-за этого он, как правило, поглощает синий свет, заставляя мир вокруг, кажется, принимать более теплые оттенки. Теперь мы знаем, что глаза используют уровни света, в частности уровни синего, как то, что определяет циркадные ритмы. Это логика, лежащая в основе ночного режима на компьютерах и телефонах, который делает экран более тусклым и оранжевым. Яркий синий свет в течение дня говорит мозгу, что пришло время бодрствовать, и поэтому уменьшение воздействия синего цвета по вечерам может оказывать благотворное влияние на сон. Пожилые люди с радужкой, окрашенной в оранжевый цвет из-за деградации белка, естественно, подвергаются меньшему воздействию синего света независимо от времени суток, что подрывает этот тонкий физиологический сигнал. Качество сна, как правило, улучшается после операции по удалению катаракты – удаления пожелтевших, мутных участков может восстановить не только зрение, но и синие сигналы циркадных часов.

Хотя доказательства еще не совсем убедительны, хороший ночной сон вполне может удлинить продолжительность жизни в состоянии здоровья – и сделать утро более сносным в качестве приятного побочного эффекта.

5. Вакцинируйтесь и мойте руки

Вакцинация – это один из самых важных способов снижения смертности людей на протяжении всей нашей жизни, и она защищает не только вас, но и тех, кто вас окружает. Благодаря прививкам вы, скорее всего, проживете дольше, потому что не умрете от любой инфекционной болезни, которую они предотвращают. А еще они уменьшат хроническое воспаление, что также может замедлить старение.

А если в детстве вам уже сделали все необходимые прививки, самая распространенная вакцина, нужная взрослым, – против сезонного гриппа. Во многих странах есть ежегодный сезон гриппа, обычно длящийся пару месяцев зимой, хотя его продолжительность и тяжесть могут довольно значительно варьировать из года в год по мере появления и исчезновения различных штаммов.

Если вы пожилой человек, следует сделать прививку от гриппа. Люди в возрасте 65 лет и старше в десять раз чаще попадают в больницу с гриппом и примерно в 20 раз чаще умирают от него, чем люди в возрасте от 18 до 64 лет. Простой подсчет смертей непосредственно от гриппа, вероятно, недооценивает его истинное воздействие, особенно на пожилых людей. Смертность от сердечных приступов, инсультов и диабета также достигает пика в сезон гриппа, и есть доказательства того, что именно этот вирус является причиной. Несмотря на то что прививка с возрастом становится менее эффективной, риск заболеть гриппом настолько велик, что ее стоит сделать. Дать точные цифры трудно, потому что вакцины против гриппа считаются достаточно эффективными и было бы неэтично намеренно не вакцинировать подмножество пожилых пациентов в исследованиях.

Даже у молодых людей расчет довольно ясен, потому что прививка от гриппа недорогая и вполне вероятно защитит от того, чтобы провести неделю в постели с лихорадкой, мышечной болью в состоянии полного истощения. Побочные эффекты вакцины также довольно безобидны: она может вызвать легкие гриппоподобные симптомы или несильную боль в месте инъекции. Добавьте снижение воспаления и защиту пожилых родственников или людей в вашей жизни, которые не могут сделать прививку, и это убеждает пройти вакцинацию независимо от того, сколько вам лет.

Также стоит следовать стандартным советам, чтобы избежать инфекций: хорошо и регулярно мыть руки, тщательно готовить пищу и брать отгул на работе, если вы нездоровы. Это не только защитит здоровье ваших коллег, но и может иметь гораздо более широкое влияние, если остановит передачу болезни от них другим и так далее. Конечно, не может быть лучшего примера важности элементарной гигиены и подавления цепочек передачи инфекций в зародыше, чем пандемия коронавируса.

Возможно, даже стоит избегать инфекций, чтобы оптимизировать ваше старение в целом. Есть доказательства того, что исторический прогресс в борьбе с инфекционными заболеваниями в молодом возрасте оказал дополнительное, косвенное влияние на ожидаемую продолжительность жизни. Дети, которые сталкивались с меньшим количеством инфекций в детстве, подвергались меньшему риску таких заболеваний, как рак и болезни сердца в пожилом возрасте. Это объясняется тем, что снижение количества инфекций уменьшает кумулятивное бремя воспаления, замедляя процесс старения на протяжении всей жизни.

Инфекции также могут непосредственно вызывать, казалось бы, не связанные между собой заболевания. В некоторых случаях связь вполне очевидна, например вирус папилломы человека (ВПЧ), вызывающий рак шейки матки, рта и горла. В настоящее время против ВПЧ активно вакцинируют, прежде всего, чтобы снизить риск развития рака, а не потому, что сама инфекция особенно неприятна. Другой пример – Helicobacter pylori, бактерия, вызывающая язву желудка и значительный процент рака желудка. Есть также наводящие на размышления сообщения о бактериях и вирусах, обнаруживаемых в бляшках, которые закупоривают артерии в старости, и в мозге пациентов с деменцией. Выступают ли эти ошибки причиной подобных состояний, усугубляют их или являются просто случайными или даже невинными факторами, не вовлеченными в процесс, еще предстоит выяснить.

В целом, вероятно, стоит принять разумные меры, чтобы избежать инфекционных заболеваний для получения преимуществ, помимо того чтобы избежать непосредственных страданий от болезни.

6. Заботьтесь о зубах

Врач, наверное, сто раз говорил вам: чистите зубы два раза в день зубной пастой с фтором, прочищайте промежутки между зубами зубной нитью или межзубными щетками и избегайте сладких закусок и безалкогольных напитков. Возможно, вы не знаете, что советы стоматолога воздействуют не только на вашу улыбку и будущие счета – они могут повлиять на продолжительность жизни и даже риск развития деменции.

Впервые это обнаружилось в серии испытаний в 1980-х и 1990-х годах, похожих на примеры, которые вы использовали бы для иллюстрации проблем с обсервационными исследованиями. Эпидемиологи заметили, что у людей с кариесом и проблемными деснами с возрастом чаще развиваются сердечные заболевания. Это выглядит как классический случай, когда корреляция не подразумевает причинно-следственной связи. Возможно, у некоторых людей меньше времени и денег, чтобы заботиться о рационе, делать достаточно упражнений и ухаживать за зубами. Или, может быть, люди, которые меньше заботятся о своем здоровье, как правило, едят нездоровую пищу и не утруждают себя чисткой зубов после этого. Эти объяснения предполагают, что плохая гигиена полости рта и проблемы с сердцем появляются вместе, но ни одна из них не вызывает другую, а обе вызваны третьей, неизмеримой переменной, такой как бедность.

Однако эта связь, казалось, сохранялась даже тогда, когда статистики пытались учесть эти факторы, искажающие результаты. Одно исследование показало, что у людей, которые чистили зубы два раза в день, наблюдался более низкий риск сердечного приступа, чем у тех, кто чистил их один раз. Они же, в свою очередь, были в большей безопасности, чем те, кто вообще не чистил зубы регулярно. Исследование также показало аналогичную связь для уровней С-реактивного белка (воспалительный маркер, который обычно немного повышен в анализах крови пожилых людей): чем чаще испытуемые чистили зубы, тем меньше этих веществ было в крови. Это говорит о дозозависимой связи, когда большее количество чего-либо (часто прием большего количества препарата в клиническом исследовании) имеет более выраженный эффект. И, хотя это не доказывает, что плохая гигиена полости рта вызывает сердечные приступы, она делает инфаркт более вероятным. Также было показано, что типы бактерий, присутствующих во рту, могут влиять как на риск развития диабета, так и на продолжительность жизни, даже если они не приводят к возникновению заболеваний десен, которые могли бы встревожить стоматолога.

Предполагаемая биологическая связь здесь – хроническое воспаление. Постоянная борьба с бактериями во рту, которые вызывают хронические заболевания десен, кариес и так далее, даже не сильно выраженные, приводит к постоянному воздействию воспалительных молекул. Это, как мы уже не раз повторяли, в основном ускоряет процесс старения. В Главе 5 мы даже встречали сообщения о связи между проблемами с деснами и болезнью Альцгеймера, когда бактерии из полости рта обнаружились в амилоидных бляшках. Хотя эти гипотезы еще не доказаны, это еще одна веская причина поддерживать чистоту зубов.

7. Пользуйтесь солнцезащитным кремом

Мы упоминали в Главе 4, что старение кожи очень тесно связано с воздействием солнца. Из-за него кожа быстрее покрывается морщинами, подвергается риску развития пигментных пятен и обесцвечивания, которые мы ассоциируем со старением. И, что более серьезно, значительно повышается риск развития рака кожи. Получение солнечных ожогов только один раз в два года связано с повышенным риском развития рака.

За все эти явления отвечает ультрафиолет, присутствующий в солнечном свете. Ультрафиолетовое излучение обладает достаточной энергией, чтобы разорвать химические связи, удерживающие молекулы вместе, включая белки и ДНК. Повреждение ДНК, если оно восстановлено неправильно, может превратиться в мутацию и рискует поставить клетку на путь развития рака. Повреждение белков, таких как коллаген и эластин, которые придают коже упругость, с возрастом может сделать ее более жесткой. В результате предотвращение попадания ультрафиолетового излучения на кожу может остановить старение под воздействием солнечного света. Вы можете сделать это, не выходя на улицу, когда солнце находится в зените, закрывая открытые участки одеждой или нанося солнцезащитный крем, поглощающий ультрафиолетовый свет. Среди рога изобилия кремов для кожи, которые претендуют на то, чтобы быть «омолаживающими», именно за солнцезащитным кремом на сегодняшний день стоит наилучшая научная база.

8. Контролируйте частоту сердечных сокращений и артериальное давление

Растет число приложений и устройств для количественной оценки каждого аспекта жизни, но, вероятно, самым ценным является скромная автоматическая манжета для измерения артериального давления. Измеряя частоту сердечных сокращений и артериальное давление, вы можете получить значительное представление о состоянии своего сердечно-сосудистого здоровья. Оно, учитывая, что болезни сердца, инсульт и сосудистая деменция – распространенные причины смерти и инвалидности, составляет значительную часть здоровья в целом.

Каждый удар сердца выбрасывает прилив крови в аорту – центральную артерию. Кровеносная система устроена как дерево: аорта – это ствол, а все более мелкие сосуды – ветви и веточки, доставляющие кровь в каждую часть тела. Прибор по измерению артериального давления показывает два числа, например 120 на 80 (оба измеряются несколько архаично в миллиметрах ртутного столба). Первое, большее число называется систолическим давлением, и оно измеряет волну давления, которая распространяется по всему телу от сердца, когда оно совершает удар. Второе, меньшее число – это диастолическое давление, которое является минимальным давлением в кровеносных сосудах между ударами сердца. Артерии с мягкими эластичными стенками могут поглощать силу волны сердечного давления, благодаря чему все более мелкие сосуды, расположенные дальше от сердца, испытывают меньшее напряжение. Гликирование и потеря коллагена и эластина, атеросклеротические бляшки, образование TTR-амилоида и другие процессы делают кровеносные сосуды более узкими и жесткими – и эти негибкие артерии передают полную силу ударной волны. Эти же процессы делают сосуды более хрупкими, а самые крошечные сосуды чрезвычайно непрочными. Воздействие на них слишком сильным давлением снова и снова, 60 или 100 раз в минуту, непрерывно, каждый день, может в итоге привести к их разрыву.

Повышенноеартериальное давление – главная причина инфарктов и инсультов. Измеряйте давление и обязательно принимайте лекарства в случае диагностированной гипертонии.

Наиболее серьезные и внезапные побочные эффекты разрыва кровеносного сосуда возникают, если это сосуд среднего размера в головном мозге: происходит кровоизлияние в мозг, или геморрагический инсульт. Это приводит к тому, что кровь скапливается, а не проходит через эту часть мозга, и в течение нескольких минут близлежащие клетки начинают умирать от недостатка кислорода. Также возможно, что лопнут мелкие сосуды, что может быть не сразу заметно, но многие небольшие эпизоды с течением времени способствуют развитию сосудистой деменции. Высокое артериальное давление повреждает тонкие структуры в почках, которые фильтруют кровь, вызвает расширение или разрыв кровеносных сосудов в задней части глаза, а также имеет более неожиданные эффекты, такие как снижение прочности костей.

Высокое артериальное давление, также известное как гипертония, является бесшумным убийцей. Во всем мире около 40 % людей старше 25 лет страдают от него, но вы не можете чувствовать этого, и у него нет никаких непосредственных симптомов. Вот почему нужна манжета для измерения артериального давления: сядьте, расслабьтесь, сделайте несколько глубоких вдохов, измерьте давление и запишите показатели, чтобы можно было следить за тенденциями в долгосрочной перспективе. Артериальное давление считается нормальным, если оно ниже 120/80. Начиная примерно со 115/75, каждые дополнительные 20/10 примерно удваивают риск смерти от сердечных заболеваний или инсульта. Таким образом, 135/85 – риск повышен в два раза, 155/95 – в четыре и т. д. Если ваше артериальное давление регулярно превышает 120/80, вероятно, стоит попытаться улучшить рацион или немного больше заниматься физическими упражнениями. Эти простые методы – отличный способ снизить артериальное давление. Если вы постоянно получаете результаты 140/90 или больше и ваш врач еще не знает об этом, стоит записаться на прием, чтобы обсудить это с ними и подумать о том, чтобы начать принимать лекарства. Показания артериального давления, измеренного в домашних условиях, бесценны, потому что у многих людей цифры оказываются значительно выше, когда давление меряет врач – явление, восхитительно известное как гипертензия белых халатов.

Также стоит следить за сердечным ритмом. Большинство автоматических манжет дают показания частоты сердечных сокращений одновременно с измерением артериального давления. Сердечный ритм в состоянии покоя должен быть где-то между 60 и 100 ударами в минуту, хотя, если вы очень в очень хорошей физической форме, он может быть немного меньше. Как мы уже отмечали в Главе 4, частота сердечных сокращений в состоянии покоя 100 ударов в минуту вместо 60 примерно удваивает риск смерти. Интересно, что удваивается риск смерти от любой причины, а не только от болезней сердца. Высокая частота сердечных сокращений в состоянии покоя также коррелирует с повышенным риском развития рака. Рекомендация та же, что и для лечения высокого артериального давления: потеря веса и увеличение физических нагрузок могут снизить сердцебиение.

9. Не принимайте пищевые добавки

Если у вас нет дефицита определенных витаминов, для лечения которого нужны добавки, наука не поддерживает использование различных витаминных таблеток, представленных на рынке сегодня. Как мы отмечали в Главе 7, обзор исследований, в которых приняли участие почти 300 000 человек, показал, что витаминные добавки либо не влияют на риск смерти, либо, как в случае бета-каротина и витамина Е, немного увеличивают его.

Несмотря на десятилетия неудачных испытаний, миф об антиоксидантах сохраняется: добавки остаются популярными среди общественности, и около половины взрослых из США сообщают, что принимают их регулярно. Витамины кажутся полезными, и проглотить таблетку легче, чем улучшить рацион или чаще и регулярнее делать физические упражнения. Но было бы гораздо полезнее потратить деньги, которые вы использовали бы для покупки добавок, на овощи или накопить на пару кроссовок для бега.

10. Не принимайте лекарства для долголетия – пока

Если у вас есть какое-то заболевание, лекарства могут буквально спасти вашу жизнь. И, очевидно, лучше всего оценить затраты и преимущества конкретного лечения с вашим врачом. Но для людей, в целом здоровых для своего возраста, еще нет таблеток, способных продлить период жизни в состоянии здоровья.

Иногда высказывается предположение, что мы все должны ежедневно принимать низкие дозы аспирина, которые теоретически могут производить некоторый омолаживающий эффект, снижая уровень воспаления, а вместе с ним и вероятность сердечного приступа или инсульта. К сожалению, прием любой дозы аспирина сопряжен с риском желудочного кровотечения, так что вы должны подвергнуться повышенному риску сердечного приступа, прежде чем ежедневный прием аспирина будет оправдан. И даже в этом случае мнения врачей расходятся относительно того, перевешивают ли плюсы все минусы.

Препарат для лечения диабета метформин – главный претендент на замедление процесса старения. Это один из миметиков ПО, которые мы обсуждали в Главе 5. Хотя доказательства пока многообещающие, крупное испытание в США так или иначе даст нам ясный ответ в ближайшие пять лет – вероятно, лучше всего просто переждать. Подробнее об этом исследовании мы поговорим в следующей главе.

Еще одна идея – радикальное снижение уровня холестерина, скорее всего, с помощью ингибиторов PCSK9, которые мы обсуждали в предыдущей главе. Имеющиеся до сих пор данные свидетельствуют о том, что люди смогут жить с гораздо более низким уровнем холестерина в крови, чем сегодняшняя норма. И если ингибирование PCSK9 окажется безопасным в долгосрочной перспективе, эти препараты (или последующая генная терапия «холестериновой вакциной»), возможно, стоит принимать. Тем не менее требуется больше исследований, чтобы установить, что это действительно безопасно, особенно для людей без повышенного уровня холестерина.

По мере того как некоторые идеи, обсуждаемые в предыдущих главах, станут реальностью, многие люди разных возрастов будут внимательно наблюдать за ними, пытаясь понять, достаточно ли у нас доказательств, чтобы проходить такое лечение. Создание механизмов, позволяющих нам принимать обоснованные решения по этому вопросу, имеет жизненно важное значение, и мы рассмотрим это в следующей главе.

11. Будьте женщиной

Мы закончим, пожалуй, наименее полезным советом: рождение женщиной может увеличить продолжительность жизни примерно на пять лет. Существует целый ряд социальных факторов, которые могут способствовать этому, включая большую распространенность курения, употребления алкоголя и рискованного поведения у мужчин, а также сильные различия в профессиях между мужчинами и женщинами. Однако существует также несколько биологических объяснений разницы в продолжительности жизни между полами.

Вы, наверное, помните из школьной биологии, что у всех нас есть две «половые хромосомы», у женщин обычно – XX, а у большинства мужчин – XY. Что эта номенклатура не иллюстрирует, так это то, что Y – это короткая маленькая штучка размером с треть X, содержащая значительно меньше генов. Из-за этого у мужчин нет «резервной» копии гена, если есть проблема с одним из них на единственной Х-хромосоме. Вот почему дальтонизм чаще встречается у мужчин. В Х-хромосоме хранятся два гена, отвечающих за цветовое зрение: OPN1LW или OPN1MW управляют белками, определяющими красный и зеленый цвет. Если вы мужчина с дефектом в одном из этих генов, ваша Y-хромосома не может компенсировать разницу, и это приводит к неспособности отличить красный цвет от зеленого. Недостающие генетические резервные копии вызывают гораздо более сложные эффекты, когда дело доходит до скорости старения. Но во всем животном мире наблюдается, что пол с разными половыми хромосомами,

как правило, имеет более короткую продолжительность жизни. У птиц, например, самцы имеют хромосомы ZZ, а самки ZW, и первые, как правило, являются более долгоживущим полом.

Изгендерных парадоксов: хотя женщины живут дольше, они, как правило, менее здоровы, чем мужчины того же возраста.

Существует также предположение, что митохондрии могут играть определенную роль в различии в продолжительности жизни благодаря особому способу их наследования – исключительно от матери. Каждая из митохондрий – потомок нескольких сотен тысяч митохондрий в яйцеклетке, которая стала вами, а это означает, что крошечная часть вашей ДНК (она находится в митохондриях) происходит не от смеси клеток обоих ваших родителей, а только от матери. Это очень странно с эволюционной точки зрения: мужчина с мутацией в митохондриальной ДНК, которая дала ему огромное преимущество в размножении, не сможет передать ту самую митохондриальную ДНК. А подобная митохондриальная мутация у женщины будет передана ее многочисленным дочерям, затем их дочерям и так далее. Из-за этой асимметрии митохондриального наследования эволюция может улучшить участь женщин, не слишком заботясь о влиянии на мужчин. Это приводит к появлению некоторого количества митохондриальных характеристик, немного улучшающих женскую физическую форму по сравнению с мужской.

Наконец, половые гормоны тоже, вероятно, играют определенную роль. В Главе 6 мы выяснили, что евнухи и кастрированные заключенные мужского пола пережили своих сверстников – в случае с евнухами очень значительно. Если верить данным о евнухах, их исключительная продолжительность жизни предполагает, что мужчины обладают биологической устойчивостью, чтобы жить дольше, чем женщины, но тестостерон задумал убить нас. (Предположительно, тестостерон улучшает успех размножения в молодом возрасте, из-за чего мужчины могут списывать свою короткую жизнь на специфическую для сильного пола антагонистическую плейотропию.)

Одна новость, которая лишь немного компенсирует подобные различия для мужчин, заключается в том, что, как ни странно, хотя женщины живут дольше, они, как правило, в среднем проводят это время в худшем состоянии здоровья. До сих пор ведутся споры о масштабах и даже вообще о существовании этого феномена. Но, возможно, самые убедительные данные получены благодаря изучению долгожителей. Одно исследование показало, что среди людей старше 100 лет женщин в четыре раза больше мужчин, но 37 процентов мужчин-долгожителей не страдали ни одним из 14 возрастных заболеваний, изучаемых в испытании, по сравнению всего с 21 процентом женщин.

Хотя рождение женщиной – это однозначно бесполезный совет примерно для половины населения, на самом деле многие другие пункты в этом списке могут быть трудными или невозможными для многих людей. Например, проблемы со здоровьем, в том числе вызванные преклонным возрастом, могут помешать людям выполнять столько упражнений, сколько им хотелось бы. Нехватка денег и времени может служить препятствием к правильному питанию. Планирование городов и поселков может затруднить полезную деятельность, такую как передвижение пешком или на велосипеде и т. д. И, хотя профилактика лучше, чем лечение, и никогда не поздно начать, некоторые люди уже слишком стары и больны. Наконец, подобные советы не приведут всех к старости в добром здравии. Марафонца, умирающего в пятьдесят лет, слабо утешило бы, что он статистически превзошел людей, которые вели менее здоровый образ жизни.

По всем этим причинам, хотя медицинские советы чрезвычайно важны, биология старения может сделать гораздо больше, чтобы помочь нам всем вести более долгую и здоровую жизнь. В следующей главе мы рассмотрим, как мы можем выйти за рамки индивидуальной жизни и помочь каждому человеку жить дольше в хорошем состоянии здоровья: что должны делать правительства, как должны меняться исследования и чем мы все как граждане и избиратели можем помочь, чтобы обеспечить более долгую жизнь для всех благодаря биогеронтологии.